近期，国家人体组织功能重建工程技术研究中心曹晓东教授团队在国际期刊Advanced Functional Materials （IF=19.8）上发表研究论文：《Neuronal Sensitization Drives Bone Regeneration via Energy Metabolism and BMP2-ErbB1 Signaling》。该研究围绕BMP2临床应用中的“高剂量副作用、低剂量疗效不足”问题，提出以外周神经元作为材料功能的生物信号放大器，通过镁离子与低剂量BMP2协同递送，激活神经-血管-骨轴的的组织再生策略。
研究团队构建了可注射、自固化的镁掺杂生物活性玻璃骨水泥（Mg-BMP2@P-BC）。该体系通过PLGA微球与骨水泥基质双重包载，实现Mg²⁺与低剂量BMP2的协同递送，增强神经元线粒体能量代谢并敏化BMP相关信号，从而促进CGRP、NGF、BDNF等成骨相关神经营养因子和神经肽的旁分泌释放。进一步的细胞实验、多组学分析与兔股骨髁临界骨缺损模型表明，Mg-BMP2@P-BC能够促进神经、血管与骨组织协同再生，并显著降低BMP2相关异位骨化风险。
一、研究背景：BMP2骨修复面临“剂量困境”
骨缺损修复并非单纯的新骨生成过程，而是伴随神经支配、血管重建、骨形成和矿化等多阶段协同事件。外周神经可通过神经递质、神经肽、轴突导向因子和神经营养因子调控骨代谢与骨再生。如何利用可转化的外源材料信号高效激活神经-骨轴，是提升骨修复效果的重要方向。
BMP2是目前最重要的骨诱导生长因子之一，但临床应用长期面临“浓度困境”：高剂量BMP2虽然可诱导骨形成，却容易引发异位骨化、炎症反应、骨溶解和神经根病变等不良事件；低剂量BMP2则常常无法产生稳定的修复效果。与直接提高BMP2剂量不同，本研究提出一种新的思路：通过镁离子增强神经元能量代谢，使神经元成为低剂量BMP2信号的“转换器”和“放大器”，从而在降低BMP2暴露风险的同时放大成骨修复效应。
图1 Mg²⁺与微量BMP2共递送通过能量代谢和BMP2-ErbB1信号促进骨再生的机制示意图
二、材料设计：构建可注射、自固化的Mg-BMP2@P-BC骨水泥
研究团队首先制备镁掺杂生物活性玻璃（MgBG），并通过经典O/W乳液法将BMP2包载于PLGA微球中，随后与DCPA等骨水泥组分复合，构建Mg-BMP2@P-BC。该体系兼具骨水泥的可注射性、自固化和形态适配能力，同时通过“PLGA微球+骨水泥基质”双重限域降低BMP2突释。
结构表征显示，BMP2@PLGA微球具有良好分散性，载入BMP2后微球粒径由约75 μm增加至约100 μm。Mg-BC在固化后呈现更均匀的密度分布，提示镁离子可通过抑制羟基磷灰石晶体过度长大提升骨水泥结构稳定性。与BMP2@P微球或BMP2直接混入骨水泥相比，Mg-BMP2@P-BC显著减缓。
图2 Mg-BMP2@P-BC的制备、结构表征、BMP2缓释性能及力学性能评价
三、神经元响应：Mg²⁺与微量BMP2协同激活神经元及线粒体能量代谢
与hBMSCs在浸提液中未表现出明显直接成骨增强不同，SH-SY5Y神经元细胞对Mg-BMP2@P-BC表现出明显的形态和功能响应。NF200免疫荧光显示，Mg-BMP2@P-BC组神经元样细胞呈现更大的NF200阳性面积和多突起形态，提示神经元分化和成熟被显著激活。
进一步基因转录定量分析表明，低剂量BMP2可通过Smad1相关途径促进神经元分化和CGRP表达，Mg²⁺则进一步增强Smad相关下游信号转导，并显著提高NGF水平。Mg²⁺与BMP2均可上调BDNF表达，最终共同促进CGRP、NGF和BDNF等成骨相关神经因子的合成与释放。与此同时，Mito-Tracker染色、ATP含量和MDH活性检测表明，Mg-BC和Mg-BMP2@P-BC可显著提升神经元线粒体膜电位、能量状态和代谢酶活性，表明镁掺杂生物活性玻璃能够激活神经元能量代谢。
图3 Mg²⁺与微量BMP2共递送对SH-SY5Y神经元细胞的激活作用及线粒体能量代谢评价
四、旁分泌放大：神经元条件培养基促进成骨分化和血管生成
为验证神经元介导的信号转导与放大机制，研究团队将不同骨水泥浸提液处理后的SH-SY5Y条件培养基与完全培养基按1:1混合后用于hBMSCs培养。ALP和茜素红染色结果显示，Mg-BMP2@P-BC神经元条件培养基显著增强hBMSCs成骨分化和矿化能力。
同样，SH-SY5Y来源的条件培养基也能提升HUVECs的血管生成能力。管腔形成实验中，Mg-BMP2@P-BC组形成的环数、分支点和总管长均显著增加；CD31免疫荧光进一步证明该组具有更强的促血管生成信号。Mg-BMP2@P-BC并非单纯依赖BMP2直接作用于成骨细胞，而是通过神经元旁分泌信号将低剂量BMP2转化为更强的神经-血管-成骨耦合效应。
图4 神经元条件培养基促进hBMSCs成骨分化和HUVECs血管生成能力评价
五、机制解析：多组学揭示能量代谢重编程和Src中心信号网络
研究团队进一步对不同骨水泥浸提液处理后的SH-SY5Y细胞进行转录组和蛋白组分析。KEGG富集结果表明，Mg-BC、BMP2-BC和Mg-BMP2@P-BC主要调控mTOR、PI3K-AKT、MAPK、JAK-STAT和轴突导向等信号通路。GSEA分析显示，Mg-BC主要富集于p53信号和凋亡相关通路，BMP2-BC主要富集于核糖体及核糖体生物发生，而Mg-BMP2@P-BC则显著关联丙酮酸代谢和磷酸戊糖途径，提示共递送体系诱导了与骨再生相关的神经元代谢重编程。
蛋白互作网络进一步显示，Src是Mg-BMP2@P-BC调控神经元蛋白表达网络中的核心节点。结合PI3K-AKT和Src-STAT3信号变化，研究结果提示，镁离子提升的线粒体能量状态可能增强生长因子受体相关信号敏感性，使低剂量BMP2产生放大的下游效应。
图5 Mg-BMP2@P-BC作用于SH-SY5Y细胞的多组学分析及Src中心信号网络
六、sEVs与ErbB1：神经元外泌体参与成骨信号传递
为进一步解析神经元如何将材料信号传递给骨修复微环境，研究团队分离并表征了SH-SY5Y细胞分泌的小细胞外囊泡（sEVs）。TEM显示sEVs呈典型圆形膜性结构，粒径主要分布于100-200 nm。miRNA分析和GO富集显示Mg-BMP2@P-BC主要通过调控神经元再生、轴突生长、ATP水解活性等过程影响下游成骨分化。
分子对接结果显示，BMP2不仅可与传统BMP受体结合，还可能与ErbB 家族受体形成相互作用，其中BMP2-ErbB1复合物显示较高对接评分和合理相互作用模式。抑制PI3K磷酸化或Src激活后，sEVs中成骨相关神经营养因子的表达下降，且hBMSCs成骨分化受到抑制，进一步支持ErbB1/Src相关信号在神经元介导成骨放大过程中的作用。
图6 SH-SY5Y细胞分泌的sEVs通过ErbB1相关通路促进成骨分化
七、体内验证：在兔临界骨缺损中实现安全有效骨修复
研究团队采用新西兰白兔股骨髁临界骨缺损模型评价Mg-BMP2@P-BC的体内修复效果。Micro-CT结果显示，空白对照组缺损区域长期未完全修复；BMP2-BC组可提高骨量，但伴随明显异位骨化和异常成骨；Mg-BMP2@P-BC组则表现出新生骨与宿主骨良好整合、材料逐步降解以及缺损区域向心性骨长入。
组织学染色进一步证实，BMP2-BC组在预设ROI外出现较明显的软骨内成骨和异位骨化，而Mg-BMP2@P-BC组显著降低该风险，同时保持较强成骨修复能力。多重免疫荧光结果显示，Mg-BMP2@P-BC组在缺损区域呈现更协调的CGRP/Tenascin-C、αSMA/CD31及Runx2/Col I信号，说明该体系促进了神经再生、血管生成和骨形成的耦合。综合来看，Mg-BMP2@P-BC在成骨效率与安全性之间取得了更优平衡。
图7 Mg-BMP2@P-BC在兔股骨髁临界骨缺损中实现安全、有效的骨再生修复
图8 股骨髁缺损区H&E和Masson染色显示新骨形成及异位骨化差异
图9 神经、血管和骨再生标志物联合免疫染色评价神经-血管-骨协同修复
八、研究意义：将低剂量BMP2转化为放大的神经-血管-成骨信号
本研究针对BMP2骨修复材料中长期存在的“高剂量副作用”和“低剂量疗效不足”问题，提出了一种神经元靶向的微剂量BMP2再生策略。通过Mg²⁺提升神经元线粒体能量代谢，低剂量BMP2可被神经元转换为内源性神经肽和神经营养因子信号，并进一步通过旁分泌和sEVs介导成骨分化与血管生成，从而形成神经-血管-骨协同再生网络。
该工作从材料设计、细胞功能、多组学机制及动物修复验证等层面，证明神经元不仅是骨再生过程中的被动参与者，也可以作为骨移植材料功能的“信号转换器”和“生物放大器”。这一思路为降低BMP2使用剂量、减少异位骨化风险并提升骨缺损修复质量提供了新的可转化策略。
研究亮点 • 提出“神经元敏化”策略，将外周神经元作为低剂量BMP2信号的生物放大器； • 构建Mg²⁺/BMP2双重递送的可注射自固化骨水泥，实现BMP2温和、低剂量释放； • 揭示Mg²⁺增强神经元细胞线粒体能量代谢、BMP2-ErbB1/Src相关信号及sEVs介导成骨放大的机制； • 在兔临界骨缺损中实现骨整合修复，同时显著降低BMP2相关异位骨化风险。 |
论文第一/通讯作者简介
第一作者：戴旗远
华南理工大学生物医学工程博士。主要从事生物医用材料与骨组织再生研究，重点围绕人工骨材料开发和器官-骨轴调控，构建了多种生物活性玻璃、可注射骨水泥、功能化微球和复合支架材料，用于骨缺损、骨感染、骨肿瘤术后修复及骨质疏松等治疗场景。重点关注神经-骨轴、代谢-骨轴及肠-骨轴调控机制，探索通过材料调节多器官互作和局部再生微环境促进骨修复的新策略。相关成果发表在Adv. Funct. Mater.，Bioact. Mater.，Compos. Part B Eng.，Biomater. Adv.等期刊，并申请多项发明专利。
第一作者：王则涛
华南理工大学生物医学工程博士，目前在中国科学院深圳先进技术研究院转化医学研究中心从事博士后研究工作。主要围绕细胞外囊泡、多功能支架等研究方向，致力于骨修复、纤维环修复、骨关节炎治疗的基础研究及相关产品的开发与临床转化。相关成果以第一作者在Adv. Funct. Mater.，Bioact. Mater.，J. Mater. Sci. Technol.，Appl. Mater. Today，Mater. Sci. Eng. C等国际重要学术期刊上发表SCI论文8篇；另外合作发表SCI论文15篇。
第一作者：李紫霖
中山大学神经生物学博士，目前在华南理工大学医疗器械研究检验中心从事生物学评价工作。主要围绕生物材料作用于细胞微环境、组织免疫反应以及降解产物对周围组织的影响等研究方向，致力于皮肤再生修复、骨修复等创新生物材料医疗器械产品质量控制和评价体系建设。相关成果以第一作者在Adv. Funct. Mater.，Cell. Mol. Life Sci.，Biomater. Adv.等学术期刊上发表SCI论文3篇，合作发表SCI论文6篇。
通讯作者：曹晓东
曹晓东，博士，华南理工大学（国家人体组织功能重建工程技术研究中心）教授、博士生导师，教育部新世纪优秀人才，中国生物材料学会理事，中国生物材料学会先进制造分会主任委员，中国生物医学工程学会生物材料分会副主任委员，入选“全球前2%终身影响力顶尖科学家”榜单。2005年毕业于武汉大学化学与分子科学学院，获博士学位；2005-2010年，先后在加拿大联邦政府农业食品部、新加坡南洋理工大学和美国北卡州立大学担任博士后研究员。目前主要从事生物医学3D打印及应用，功能化骨、软骨、椎间盘、皮肤、神经组织再生修复材料的构建及其生物适配分子机制等方面的研究。相关研究成果已在Adv. Funct. Mater., Angew Chem Int Ed，Bioact. Mater.等国际重要学术期刊上发表论文170余篇，Google Scholar检索他引超过15000次，H因子65，中国发明专利50余件，其中28件已获授权，转化4件，获批NMPA注册证III类1个，II类3个，参与编著5本。主持包括国家科技部“十三五”、“十四五”重点研发计划课题、国家自然科学基金面上项目、广东省重点领域研发计划项目等20余项。
资助信息
本研究得到国家重点研发计划（2023YFB3810202），国家自然科学基金（52272276，32571535），广东省基础与应用基础研究基金（2024A1515011657，2023A1515012232，2024A1515220105）、广东省医学科研基金（B2024018）、中国博士后科学基金（2025M772930）以及中国博士后科学基金博士后资助项目（GZC20251928）等项目的资助。
原文信息
Dai, Q.; Wang, Z.; Li, Z.; Zhang, Y.; Peng, H.; Chen, H.; Li, S.; Gao, H.; Li, Q.; Cao, X. Neuronal Sensitization Drives Bone Regeneration via Energy Metabolism and BMP2-ErbB1 Signaling. Advanced Functional Materials 2026, e76607. https://doi.org/10.1002/adfm.76607.
文章来源：https://doi.org/10.1002/adfm.76607