Nat Biomed Eng|基于机器学习的多组织创伤及急救应用机械自适应生物胶设计

核心技术创新与验证

研究构建了由 4 种聚氨酯预聚物与 2 种交联剂组成的 TuneGlue 生物胶水体系，通过物理共混即可实现弹性模量 8kPa 到 666 MPa、断裂形变 3.65% 到 1199% 的超宽力学性能跨度，覆盖从肺到皮质骨的多数人体组织。团队引入机器学习算法训练配方 - 力学性能预测模型，可逆向匹配目标组织的最优胶水配方。预测数据库进一步集成到手持便携装置，通过手机 APP 一键输出对应组织的胶水，在猪、羊的单组织与多组织创伤模型中，修复效果与愈合表现均优于商用产品，手术时间大幅缩短。

研究核心成果摘要

涉及多种损伤类型的伤口治疗因其复杂的形态以及受损生物组织多样的力学性能而极具挑战性。在此，我们报告了一种机器学习（ML）引导的生物胶水合理设计，称为TuneGlues，其具备力学适应性，专为多组织创伤量身定制。通过利用机器学习，我们建立了TuneGlues与各种组织之间的任务导向关系，从而实现对特定目标的精准优化。针对肺、肠、皮肤和骨骼损伤开发并测试的四种代表性TuneGlues，展现出了良好的粘附性能和术后愈合效果。此外，我们将源自机器学习模型的综合力学数据库整合到一款定制的急救设备中，该设备能够将优化的TuneGlues快速递送至目标组织。该系统显著缩短了伤口治疗的时间，并提升了开放性手术中多组织创伤的治疗效果。将机器学习引导的TuneGlues设计与急救递送设备相结合，为紧急救治提供了一种变革性策略，推动了多组织创伤治疗和组织工程领域的发展。

研究设计思路解析

从临床真实痛点切入，瞄准多组织创伤急救中材料力学不匹配、配方筛选效率低、现场操作耗时长三类核心问题。团队选定聚氨酯作为胶水基底材料，该材料已有 FDA 获批的临床产品，安全性有保障，自带的异氰酸酯基团可与组织表面形成共价键与氢键，保证粘附强度。聚氨酯的分子结构可调性强，改变预聚物链段刚性与交联剂密度就能调控整体力学性能。在此基础上，团队合成软硬梯度的 4 种预聚物与 2 种交联剂，仅通过物理共混就能实现力学性能的连续宽幅调控，避开复杂化学修饰的门槛。为快速匹配不同组织的力学需求，团队构建 72 组配方的实验数据集，训练多种机器学习模型筛选出最优预测算法，生成包含 10 万组配方的数据库，支持通过目标组织力学参数逆向查询最优配方。验证环节先选取肺、肠、皮肤、骨四种力学差异极大的典型组织，验证对应配方的粘附效果与愈合预后，再补充湿面止血、微创手术、软硬组织界面等拓展场景验证。最终把数据库集成到便携给药装置，通过胸、腹、肢三类多组织创伤大动物模型验证整套系统的实际急救效率，形成从材料设计、算法优化到装置落地的完整研究闭环。

机器学习引导的生物胶理性设计用于多组织创伤急救的概念示意图

图文内容

TuneGlue 体系可实现超宽范围力学性能连续调控

  这部分实验的核心目的是验证胶水体系的力学可调性，证明仅通过简单共混就能覆盖从软组织到硬组织的力学需求。团队合成了 2 种软质预聚物、2 种硬质预聚物，以及软、硬两种氨基酸模拟交联剂，所有组分都带活性反应基团，共混后可快速交联固化。测试显示不同配方的固化时间在 24到 48 秒之间，弹性模量覆盖 8kPa 到 666 MPa，断裂强度 20kPa 到 17.1 MPa，形变能力 3.65% 到 1199%。降解速率可从 3 个月完全降解到 12 个月仅降解不足 33%，能匹配不同组织的愈合周期。团队进一步构建 72 组配方数据集，训练多种机器学习模型，其中随机森林回归预测模量的 R² 达 0.968，神经网络预测强度与形变的表现最优，最终生成 10 万组配方的数据库，可实现目标力学参数的逆向匹配。

Figure 1、力学性能可调的 TuneGlue 体系。a，TuneGlue 的分子设计，由 4 种聚氨酯预聚物与 2 种胺类交联剂组成，分别具备不同的分子链柔性与交联密度。b，TuneGlue 的组织粘附机制：从双腔注射器共挤出后，预聚物的-NCO 基团与交联剂的-NH-反应生成脲键，实现胶水固化；界面粘附机制包括胶水-NCO 基团与组织表面氨基、羟基形成共价键，以及氨基甲酸酯/脲基团与组织表面的氢键作用。c，TuneGlue（SP1+SC）的可注射性与固化效果演示，两种组分经混合器共挤出后固化形成弹性体（两组分均染为红色便于观察），F 表示拉伸 TuneGlue 的外力。d，TuneGlue 粘附猪皮肤的抗剥离效果，扫描电镜显示组织界面无缝整合，F 表示剥离力。e，通过混合不同比例、不同分子结构的预聚物与交联剂制备的 TuneGlue 样品示意图。f，代表性 TuneGlue 配方的拉伸应力-应变曲线。g，TuneGlue 配方与对应力学性能的关联关系。h，典型组织的关键力学参数。i，TuneGlue 配方与组织的面向任务交互模型。j，机器学习模型得到的模量、强度、形变最优 R² 值，数据为独立实验的均值 ± 标准差（n=5）。k，通过随机配方与组织训练模型得到的靶组织 TuneGlue 配方数据库。

四款组织适配型胶水在单组织创伤中验证粘附与愈合优势

这部分实验选取肺、肠道、皮肤、骨骼四种力学特性差异极大的典型组织，验证机器学习筛选出的对应配方的实际修复效果。肺部配方固化时间约 44 秒，爆破压达 19 kPa，可耐受上千次呼吸循环，在猪肺切口模型中完全杜绝气胸，21 天愈合后炎症反应极轻。肠道配方固化约 28 秒，搭接剪切强度 68 kPa，有效封闭肠道切口，术后无粘连发生，肠壁结构恢复有序。皮肤配方固化约 34 秒，相比氰基丙烯酸酯商用胶水疤痕更轻、炎症反应更温和。骨骼配方固化仅需 26 秒，弯曲粘接强度是商用骨水泥的 2.5 倍，山羊胫骨缺损模型中动物术后 2 天即可站立，90 天骨愈合形态正常，无骨痂过度增生与畸形愈合。团队还补充验证了胶水在活动性出血、湿面环境下的止血效果，以及腹腔镜微创手术中的适配性，还开发了刚度梯度的软硬组织界面胶水，进一步拓展适用场景。

Figure 2、适用于各类单组织创伤的 TuneGlue。a，TuneGlue 用于封闭猪肺漏气的示意图。b，TuneGlue 封闭肺叶、阻止漏气的实物图。c，PEG 基生物胶水（Progel、Coseal）与肺部专用 TuneGlue 在肺组织的粘附效果对比，通过镊子从创面剥离固化胶水评估。d，呼吸机测得的胶水爆破压，数据为独立实验均值 ± 标准差（n=3，采用单因素方差分析与 Tukey 检验）。e，术后肺部 X 光影像，胸腔内肺的充盈程度反映胶水封闭效果，漏气时会出现气胸。f，术后 21 天肺部创面的 H&E 染色图。g，肠道专用 TuneGlue 用于封闭猪肠道穿孔的示意图。h，TuneGlue 封闭肠道穿孔的实物图。i，肠道专用 TuneGlue 与缝合处理的术后创面观察。j，术后 21 天肠道创面的 H&E 染色图。k，皮肤专用 TuneGlue 粘合猪皮肤切口的示意图。l，TuneGlue 粘合皮肤切口的实物图。m，皮肤专用 TuneGlue 与商用氰基丙烯酸酯生物胶水的术后创面观察。n，术后 14 天皮肤创面的 H&E 染色图。o，骨骼专用 TuneGlue 用于山羊骨缺损的示意图。p，TuneGlue 粘合山羊胫骨骨块的实物图。q，术后 30 天商用骨水泥与骨骼专用 TuneGlue 处理的山羊外观。r，术后 90 天骨缺损及周围组织观察，虚线标注不规则骨缺损区域，骨水泥组出现严重骨质增生，TuneGlue 组无明显骨质增生。s，术后 90 天山羊胫骨 X 光影像，骨水泥组出现明显畸形愈合，TuneGlue 组骨块复位正常、无畸形愈合。t，术后 90 天骨创面的 H&E 染色图。

便携数据驱动急救装置实现靶组织胶水一键精准递送

这部分的设计目标是把机器学习的配方数据库转化为可现场使用的急救工具，解决临床与急救场景下调配胶水繁琐、比例不准的问题。装置内置 6 个通道分别装载 4 种预聚物与 2 种交联剂，由芯片控制电动推杆的推进速度，按预设比例挤出组分后经混合头固化成型。装置可通过手机蓝牙 APP 控制，内置肺、肝、肌肉、肠、皮肤、骨骼等 10 种组织的预设模式，也支持自定义参数调整。测试显示装置挤出的 6 种组织专用胶水，力学性能与目标组织高度匹配，肺、肝、肌肉、肠、皮肤的搭接剪切粘附强度分别达 8.9、17.4、23.7、60.4、82.6 kPa，骨骼的三点弯曲粘接强度达 5.1 MPa，均满足对应组织的修复需求。

Figure 3、用于向靶组织递送 TuneGlue 的便携式数据驱动急救装置。a，急救装置的设计理念，将机器学习得到的 TuneGlue配方 - 组织交互关系数据库集成到芯片，由芯片控制预聚物与交联剂的挤出速率。b，急救装置的内部结构，包含控制芯片、6 根按设定比例推送胶水前驱体腔室的电动推杆、混合 TuneGlue 前驱体的混合头，以及蓝牙操控的移动控制面板。c，预聚物与交联剂的比例由控制芯片调节电动推杆的速度（示意图中 v）实现，使用该装置可得到肺、肝、肌肉、肠、皮肤、骨骼等多种组织对应的 TuneGlue 配方。d，6 种典型组织与装置挤出 TuneGlue 的力学性能对比，数据为独立实验均值 ± 标准差（n=3）。e，急救装置输出对应 TuneGlue粘合 6 种猪组织切片的实物图。f，急救装置输出的 TuneGlue 对靶组织的粘附强度，数据为独立实验均值 ± 标准差（n=3）。

多组织创伤大动物模型验证装置急救效率与修复效果

这部分实验直接模拟真实复杂创伤场景，验证整套装置在胸部、腹部、肢体三类多组织创伤中的实际救治效果。胸部创伤模型同时包含肺漏气、肋骨骨折、肌肉与皮肤切口，依次切换肺、骨骼、肌肉、皮肤模式即可完成全部创面封闭，术后肺部恢复正常呼吸功能无气胸，肋骨骨块粘接牢固，皮肤切口愈合良好。腹部创伤模型包含肝脏出血、肠道穿孔、肌肉与皮肤切口，肝脏止血时间从 6 分钟以上缩短至约 30 秒，肠道术后无粘连发生。肢体创伤模型包含胫骨骨折、肌肉与皮肤切口，术后 2 天实验动物即可恢复活动，骨块固定稳定。三类复杂创伤的手术时长均控制在 10到 15 分钟，相比传统方式大幅缩短，为急救争取了关键时间窗口。

Figure 4、用于多组织创伤治疗的数据驱动急救装置。a，急救装置用于胸部多组织创伤的示意图。b-d，依次递送肺部专用 TuneGlue 封闭肺叶漏气、骨骼专用 TuneGlue 粘接肋骨、肌肉与皮肤专用 TuneGlue 粘合肌肉与皮肤切口，术后通过 CT、X 光与数码相机分别观察肺部、肋骨与皮肤创面。e，急救装置用于腹部多组织创伤的示意图。f-h，依次递送肝脏专用 TuneGlue 封闭肝脏切口、肠道专用 TuneGlue 封闭肠道穿孔、肌肉与皮肤专用 TuneGlue 粘合肌肉与皮肤切口，统计肝脏止血时长，观察肠道与皮肤创面愈合情况，数据为独立实验均值 ± 标准差（n=3，采用 Student's t 检验）。i，急救装置用于肢体多组织创伤的示意图。j-k，依次递送骨骼专用 TuneGlue 粘接胫骨缺损、肌肉与皮肤专用 TuneGlue 粘合皮肤切口，通过 X 光与数码相机观察胫骨与皮肤创面。l，对应手术的操作时长，数据为独立实验均值 ± 标准差（n=3）。

该工作以“Machine learning-guided design of mechanoadaptive bioglues for multitissue trauma and first-aid applications”为题发表在《Nature Biomedical Engineering》上。共同通讯作者为华南理工大学国家人体组织功能重建工程技术研究中心施雪涛/陈云华、西安交通大学徐峰、中日友好医院闫圣涛。