癌症、炎症等多种疾病的发生发展与蛋白质的表达异常或功能失调密切相关。传统小分子药物主要通过“抑制”蛋白活性发挥作用，但往往存在疗效短暂、易产生耐药等问题。在真核细胞中，泛素-蛋白酶体系统和自噬-溶酶体系统是调控蛋白质稳态并介导蛋白降解的两大核心途径，共同维持细胞内蛋白质质量与功能的动态平衡。基于这些内源性降解机制发展而来的靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation, TPD）技术，突破了传统小分子抑制剂“仅能抑制功能”的局限，不仅能够靶向具有活性位点的酶类蛋白，还可实现对缺乏经典结合口袋的“不可成药”靶标的精准清除，并有望同时应对多位点突变导致的耐药问题，从根本上消除疾病驱动因素，已被视为克服传统靶向治疗耐药性的革命性策略。目前，全球已有超过30种小分子蛋白降解药物进入临床研究阶段，并在BRD4、雄激素受体（AR）、雌激素受体（ER）等传统“不可成药”靶点中展现出优异的治疗潜力。尽管前景广阔，现有蛋白降解剂如Protac和分子胶等的临床转化仍面临组织选择性不足、生物利用度低以及潜在系统毒性等诸多挑战。因此，开发新型高效降解分子及精准递送系统，已成为当前蛋白降解研究亟待突破的关键科学问题
为克服上述挑战，纳米技术为TPD提供了极具前景的解决方案。华南理工大学医学院国家人体组织功能重建工程技术研究中心张云娇教授团队将纳米技术与TPD策略相结合，提出了“NanoTAC”这一新兴概念，即基于纳米平台构建的靶向蛋白降解系统。NanoTAC通过可调控的理化性质与模块化功能设计，显著优化药物体内行为，提高在病灶组织的富集效率，并可实现多种治疗分子的协同递送，从而降低脱靶效应。更进一步，NanoTAC不仅作为递送载体，还可主动参与降解过程，例如在局部招募降解机器、实现降解分子的可控释放，以及动态调控细胞内蛋白稳态，甚至直接作为“功能性纳米降解器”发挥作用。NanoTAC在实体肿瘤关键致癌蛋白的选择性清除、炎症信号的抑制以及神经退行性疾病中异常蛋白聚集体的清除等方面均展现出良好的应用潜力，凸显了其在精准治疗领域的重要价值。
本综述系统梳理了NanoTAC介导蛋白降解的发展与技术进展，系统综述了NanoTAC在靶向蛋白降解领域中的应用进展与独特优势，并前瞻性分析了其如何通过可编程、时空可控的方式实现靶蛋白精准清除，建立靶向蛋白降解的研究新范式，为精准蛋白降解治疗策略的临床转化提供了新思路。同时，作者还深入探讨了当前制约其临床转化的关键问题，包括复杂的药代动力学行为、生物安全性风险以及监管挑战，并展望了未来NanoTAC在纳米医学、化学生物学及精准医学交叉融合背景下的发展方向，有望重新定义靶向治疗的技术。NanoTAC通过融合纳米技术与靶向蛋白降解策略，正在推动药物研发从“功能抑制”迈向“精准清除”，有望成为下一代精准治疗的重要技术平台。
该工作以“NanoTAC in targeted protein degradation: Intelligent delivery platforms and synergistic therapeutic paradigmsn”为题发表在《Advanced Drug Delivery Reviews》上。通讯作者为华南理工大学国家人体组织功能重建工程技术研究中心张云娇教授。
张云娇教授，华南理工大学教授、博士生导师，医学院副院长、国家人体组织功能重建工程技术研究中心固定研究人员，生物医药材料创新技术与应用研究所负责人、实验动物伦理委员会副主任。国家自然科学基金委优秀青年、广东省杰出青年基金。研究方向为利用蛋白质稳态调控研究、诊疗用纳米药物及药物递送的开发。以第一/通讯作者在Nature Materials、Nature Nanotechnology、Nature Communications等国际重要学术期刊发表SCI 论文50余篇。已发表论文SCI他引6900余次，多篇论文入围“ESI 高被引论文”。主持国家自然科学基金优秀青年项目、面上项目、国家重点研发计划“合成生物学”重点专项及“纳米前沿”重点专项课题、广东省重点研发项目子课题、广东省卓越青年团队项目、区域联合基金重点项目等10余项；申报中国发明专利33项（授权16项），获授权美国专利1项及PCT 2项；荣获广东省青年科技创新奖、中科院优秀博士论文奖、中科院院长特别奖、中国生物物理学会纳米生物学分会优秀青年科学家奖、福建省创新创业大赛金奖等。担任Exploration、Regenerative Biomaterials、Smart Materials in Medicine等杂志青年编委。担任中国化学会生物医用材料化学专业委员会委员、中国生物物理学会纳米生物学分会青年委员、中国生物物理学会纳米生物材料分会委员、广东省精准医学应用学会分子影像分会常务委员。