国家人体组织功能重建工程技术研究中心的邵丹研究员、中山大学附属第三医院李明强研究员和美国哥伦比亚大学的Kam W. Leong院士作为通讯作者，以华南理工大学为第一单位在国际高影响力期刊Advanced Science（IF=15.1）上发表了题为“Circulating Cell-Free DNAs as a Biomarker and Therapeutic Target for Acetaminophen-Induced Liver Injury”的研究论文, 该研究得到了国家自然科学基金等项目的支持。
对乙酰氨基酚（Acetaminophen, APAP）的过量服用是药物性肝损伤和急性肝衰竭的主要原因之一，临床上 APAP 诱导肝损伤（Acetaminophen-induced liver injury, AILI）具有发病迅速、干预难度大等特点。唯一批准的药物 N-乙酰-L 半胱氨酸（N-acetyl-L-cysteine, NAC）抗氧化是 AILI 早期的主要治疗方法，但其治疗时间窗窄，延迟给药疗效欠佳。传统的 APAP 血药浓度、ALT和AST等生物标志物的应用仍面临依赖对APAP 摄入时间的精准把控、早期诊断灵敏度不足和预测预后难度大等挑战。因此，挖掘潜在的 AILI生物标志物和治疗靶点具有重要的临床意义。时间轴贯穿 AILI 发生和发展的全过程，无论是在患者临床特征还是治疗策略都具有明显的时间依赖性在 AILI 的“ 代谢-损伤-炎症-修复” 过程中，损伤和炎症至关重要，但两者的相互作用关系尚未被完全阐明。游离 DNA（Cell-free DNA, cfDNA）作为损伤相关分子模式（Damage-associated molecular patterns, DAMPs）的重要组成，在细胞应激或损伤的情况下被释放到胞外，通过模式识别受体激活免疫细胞，触发炎症反应，作为重要桥梁介导了损伤和炎症的恶性循环和级联放大。虽然已有研究初步证实了 cfDNA在 AILI 诊断和治疗中的应用潜力，但 cfDNA 在 AILI 中的时间变化模式及其与损伤和炎症的作用关系尚不清楚，且 cfDNA 作为 AILI 的生物标志物和治疗靶点的潜力还需进一步证实。
为此，我们以 cfDNA 为研究对象，探索 cfDNA 在损伤和炎症的相互作用过程中的时间变化模式，验证其在评估疾病严重程度和预测预后上的优势，为 AILI 的诊断和监测提供新的生物标志物候选。在此基础上，进一步证实 cfDNA 作为治疗靶点的应用潜力，开发出以 cfDNA 为核心联合 NAC的综合治疗策略干预 AILI 损伤和炎症，并初步阐明其抗炎抗氧化相关作用机制，为 AILI的高效治疗提供新思路和新策略。揭示了 cfDNA 在 AILI 损伤和炎症互作过程中的时间变化模式和作用，为 cfDNA 在 AILI 中的应用提供了理论支撑。证实了 cfDNA 联合ALT在预测AILI小鼠死亡风险中的优势，为AILI的精准诊断和预后提供了生物标志物和新模式。发展了以 cfDNA 为核心靶点的 DNase Ⅰ 联合 NAC 策略，通过抗炎和抗氧化途径综合治疗AILI，为 AILI 的高效安全治疗提供了靶标和新范式。主要结论如下：
（1）cfDNA 的时间变化模式与 AILI 中损伤和炎症指标的规律高度相关，中性粒细胞在 AILI 的损伤和炎症中发挥重要作用。
（2）血清cfDNA可作为评估AILI 严重程度的生物标志物，其联合 ALT 预测AILI小鼠死亡风险的能力优于ALT。
（3）cfDNA 是一个有潜力的AILI 治疗靶点，DNase Ⅰ 联合 NAC 的治疗策略可通过降低肝损伤和炎症，实现高效安全的 AILI 综合治疗。
（4）DNase Ⅰ 联合 NAC 可抑制肝脏和中性粒细胞 TLR9 的表达和活化，调控炎症和氧化应激相关通路及下游基因的表达，减轻 AILI 的损伤和炎症。
图1：离DNA作为对乙酰氨基酚诱导肝损伤的生物标志物和治疗靶点的示意图。