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Adv. Sci.|游离DNA作为对乙酰氨基酚诱导肝损伤的生物标志物和治疗靶点

日期:2023-08-14

国家人体组织功能重建工程技术研究中心的邵丹研究员、中山大学附属第三医院李明强研究员和美国哥伦比亚大学的Kam W. Leong院士作为通讯作者,以华南理工大学为第一单位在国际高影响力期刊Advanced Science(IF=15.1上发表了题为“Circulating Cell-Free DNAs as a Biomarker and Therapeutic Target for Acetaminophen-Induced Liver Injury”的研究论文该研究得到了国家自然科学基金等项目的支持。

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对乙酰氨基酚(Acetaminophen, APAP)的过量服用是药物性肝损伤和急性肝衰竭的主要原因之一,临床上 APAP 诱导肝损伤(Acetaminophen-induced liver injury, AILI)具有发病迅速、干预难度大等特点。唯一批准的药物 N-乙酰-L 半胱氨酸(N-acetyl-L-cysteine, NAC抗氧化是 AILI 早期的主要治疗方法,但其治疗时间窗窄,延迟给药疗效欠佳。传统的 APAP 血药浓度、ALTAST等生物标志物的应用仍面临依赖对APAP 摄入时间的精准把控、早期诊断灵敏度不足和预测预后难度大等挑战。因此,挖掘潜在的 AILI生物标志物和治疗靶点具有重要的临床意义。时间轴贯穿 AILI 发生和发展的全过程,无论是在患者临床特征还是治疗策略都具有明显的时间依赖性 AILI “ 代谢-损伤-炎症-修复” 过程中,损伤和炎症至关重要,但两者的相互作用关系尚未被完全阐明。游离 DNACell-free DNA, cfDNA)作为损伤相关分子模式(Damage-associated molecular patterns, DAMPs)的重要组成,在细胞应激或损伤的情况下被释放到胞外,通过模式识别受体激活免疫细胞,触发炎症反应,作为重要桥梁介导了损伤和炎症的恶性循环和级联放大。虽然已有研究初步证实了 cfDNA AILI 诊断和治疗中的应用潜力,但 cfDNA  AILI 中的时间变化模式及其与损伤和炎症的作用关系尚不清楚,且 cfDNA 作为 AILI 的生物标志物和治疗靶点的潜力还需进一步证实。

为此,我们以 cfDNA 为研究对象,探索 cfDNA 在损伤和炎症的相互作用过程中的时间变化模式,验证其在评估疾病严重程度和预测预后上的优势,为 AILI 的诊断和监测提供新的生物标志物候选。在此基础上,进一步证实 cfDNA 作为治疗靶点的应用潜力,开发出以 cfDNA 为核心联合 NAC的综合治疗策略干预 AILI 损伤和炎症,并初步阐明其抗炎抗氧化相关作用机制,为 AILI的高效治疗提供新思路和新策略。揭示了 cfDNA  AILI 损伤和炎症互作过程中的时间变化模式和作用,为 cfDNA  AILI 中的应用提供了理论支撑。证实了 cfDNA 联合ALT在预测AILI小鼠死亡风险中的优势,为AILI的精准诊断和预后提供了生物标志物和新模式。发展了以 cfDNA 为核心靶点的 DNase Ⅰ 联合 NAC 策略,通过抗炎和抗氧化途径综合治疗AILI,为 AILI 的高效安全治疗提供了靶标和新范式。主要结论如下:

1cfDNA 的时间变化模式与 AILI 中损伤和炎症指标的规律高度相关,中性粒细胞在 AILI 的损伤和炎症中发挥重要作用。

2)血清cfDNA可作为评估AILI 严重程度的生物标志物,其联合 ALT 预测AILI小鼠死亡风险的能力优于ALT

3cfDNA 是一个有潜力的AILI 治疗靶点,DNase Ⅰ 联合 NAC 的治疗策略可通过降低肝损伤和炎症,实现高效安全的 AILI 综合治疗。

4DNase Ⅰ 联合 NAC 可抑制肝脏和中性粒细胞 TLR9 的表达和活化,调控炎症和氧化应激相关通路及下游基因的表达,减轻 AILI 的损伤和炎症。


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1:离DNA作为对乙酰氨基酚诱导肝损伤的生物标志物和治疗靶点的示意图。

全文链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/advs.202206789
图文|邵  丹
排版|王苑林
初审|邵  丹
复审|施雪涛
终审|郑志雯