近日，华南理工大学生物医学科学与工程学院袁友永教授团队在国际杂志《Science Advances》上发表了题为“PROTAC-based synthetic lethality strategy endogenously activates systemic STING to boost antitumor immunity”的研究论文。华南理工大学为论文通讯单位，生物医学科学与工程学院博士后刘晔，2021级生物医学工程毕业生博士姜茂麟和2022级博士生丁萌超为共同一作，袁友永教授为通讯作者。

干扰素基因刺激因子（STING）通路的激活，能够促进I型干扰素分泌，通过招募NK细胞和T细胞发挥多维度的抗肿瘤作用。由于现有外源性STING激动剂（如环二核苷酸）面临生物利用度低、难以精准调节等瓶颈，开发内源性激活策略迫在眉睫。细胞质DNA是内源性STING通路的天然激活信号，其蓄积主要源于核DNA损伤碎片，然而DNA损伤应答系统动态调控DNA损伤修复，限制胞质DNA的蓄积，使其难以突破STING通路的激活阈值。靶向破坏该修复机制可促使受损DNA向胞质泄漏，进而激活STING。

为此，研究团队提出了一种治疗策略：利用蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术，介导聚ADP-核糖聚合酶1（PARP1）和含溴结构域蛋白4（BRD4）的降解以诱发“合成致死”效应。该效应能够破坏肿瘤的DNA修复机制，促使DNA从细胞核向细胞质内泄漏；当泄漏量突破STING的激活阈值时，即可有效触发由cGAS-STING通路介导的先天免疫反应。在多种肿瘤模型中，该策略均展现出卓越的抗肿瘤功效：它不仅能激发由CD8⁺T细胞和NK细胞介导的强效免疫反应，还能显著抑制肿瘤的肺部转移进程。这种将合成致死机制与免疫原性应激反应有机结合的策略，建立了一种前所未有的全新范式，为进一步拓展cGAS-STING介导的先天免疫的广泛应用奠定了基础。（通讯员：袁友永教授课题组）

附文章链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ado7448