近期，华南理工大学生物医学科学与工程学院熊梦华教授团队在国际学术期刊Journal of the American Chemical Society发表了以“Bacterial Phospholipid-Inducible Helix-Transformable Antimicrobial Polypeptides”为题的论文。华南理工大学为论文的第一署名单位，生物医学科学与工程学院博士后章欣爽、罗东副教授和武汉工程大学夏荣庆为论文的共同第一作者，华南理工大学熊梦华教授和武汉工程大学蔡璐副教授为该文章的共同通讯作者。

抗菌肽（AMPs）是一类阳离子两亲性分子，主要通过与细菌膜中富含的阴离子磷脂（特别是磷脂酰甘油（PG，占20–90%）和心磷脂（CL，约5%））相互作用来破坏细菌膜结构。AMPs的阳离子区域首先与负电性细胞膜表面结合，随后其疏水结构域插入脂质双分子层，导致膜孔形成、内容物泄漏及细胞死亡。这种作用机制使AMPs具有广谱抗菌活性，且不易诱导耐药性，使其成为应对多重耐药感染的极具前景的候选药物。然而，哺乳动物细胞同样含有大量带负电荷的磷脂，如细胞质膜的磷脂酰丝氨酸（PS，约15%）及细胞器中的CL，导致AMPs可能产生非特异性毒性，严重限制其临床应用。

AMPs的螺旋结构在调控其抗菌活性与选择性方面起着关键作用。α螺旋结构可促进AMPs插入膜内，而该结构的破坏往往导致多肽功能丧失。团队近期研究发现，螺旋结构可介导径向两亲性抗菌肽优先识别PG而非PS。然而，阳离子螺旋结构多肽容易穿透哺乳动物细胞膜，与线粒体的膜相互作用进而损害其功能并诱发细胞毒性。如何在维持螺旋结构膜破坏活性的同时，通过调控螺旋结构来降低非特异性细胞毒性，仍是当前面临的重大挑战。

本工作报道了一种细菌磷脂诱导螺旋结构可转变的抗菌聚肽C6-10，可有效增强抗菌选择性。C6-10侧链正电荷与主链间距为10个σ键，由于侧链电荷排斥作用，其螺旋度保持在适中的38%。这种受限构象显著减少了抗菌肽对哺乳动物细胞的穿透，从而最大程度降低了线粒体的损伤。另一方面，C6-10对细菌磷脂PG具有高亲和力。在识别PG后，C6-10的侧链电荷排斥作用减弱，螺旋度增加至约77%，展现出强大的抗菌活性。进一步延长C端疏水基团会增加多肽的螺旋度，导致其对哺乳动物细胞的内化和线粒体的损伤增强。静脉注射后，C6-10对器官表现出低毒性，并在膀胱感染模型和脓毒症模型中显示出显著的抗菌功效。总体而言，这种PG触发的螺旋转化策略为提高抗菌肽的抗菌选择性提供了有效方法。

通过精准调控抗菌聚肽的螺旋度，使其在初始状态下保持适当的螺旋度，并在识别细菌磷脂PG后增强螺旋度，可有效提升抗菌选择性。（A）不同螺旋度聚肽的化学结构示意图。当侧链正电荷与多肽主链间的距离从9个σ键延长至11个σ键时，由于侧链电荷排斥作用增强，聚肽的螺旋度逐渐降低。（B）HT-AMP增强抗菌选择性的作用机制示意图。HT-AMP在初始状态下呈现适度螺旋构象，其膜穿透能力有限，对线粒体的的损伤小；当与PG相互作用后，其螺旋度显著增加，有效破坏细菌细胞膜。（通讯员/熊梦华教授课题组）

文章链接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/jacs.5c14236