溶瘤疗法可以通过裂解细胞膜并释放胞内内容物（包括抗原、损伤相关模式分子等）杀伤肿瘤细胞，具有克服耐药及增强抗肿瘤免疫治疗的潜力。溶瘤材料通常具有由阳离子基团和疏水基团组成的正电两亲性结构，可以通过强静电作用与负电性的肿瘤细胞膜结合，随后通过疏水作用将疏水片段插入磷脂双分子层，诱导类似洗涤剂的膜裂解作用。这种作用方式不依赖于受体或特定的信号转导途径，不易产生耐药，不易受肿瘤异质性的影响。尽管这些溶瘤材料显示出对肿瘤细胞的强破膜活性，但它们对于正常组织细胞的高毒性使得溶瘤肽只能限制于瘤内给药。鉴于肿瘤组织细胞是正常组织细胞癌化形成的，其细胞膜成分差异较小，且肿瘤组织（pH ~7.0-6.5）和正常组织（pH 7.4）之间微环境差异也较小，如何在肿瘤组织/细胞与正常组织/细胞之间微小差异下，实现高选择性溶瘤治疗是一个挑战。

团队前期开发了一类pH超敏溶瘤高分子，可将肿瘤组织中微小的pH变化信号放大，转变成强的细胞膜裂解活性“开/关”转换信号，从而实现对肿瘤细胞膜的选择性裂解和杀伤（Nature Nanotechnology,2022,17(5):541-551）。这类高分子的pH响应性膜裂解功能区（membranolytic block, MB），是由侧基含可质子化三级胺及疏水基团单体通过无规共聚形成。然而这类高分子可电离叔胺和疏水性基团的种类、比例和分布显著影响其表观pKa、转变pH（pHt）以及pH依赖的细胞毒性和选择性。疏水基团的比例只要改变10%，就能引起pKa中0.3-0.4个pH单位的位移，并显著影响这些材料的细胞毒性和选择性。这使其在临床转化中保证批次间结构和功能的精确控制方面面临巨大挑战。

考虑到可电离和疏水基团之间的平衡对选择性和膜裂解活性的关键影响，华南理工大学生物医学科学与工程学院熊梦华教授团队报道了一种pH超敏感溶瘤聚酯（pOPs），其可电离和疏水基团的交替序列。这种设计能够在0.2 pH单位内实现精确的膜裂解活性由“OFF”到“ON”的切换，确保在正常组织pH和肿瘤酸度之间，具有高选择性的膜裂解活性和细胞毒性。此项工作目前已在《Journal of the American Chemical Society》杂志发表，论文标题为“pH-Ultrasensitive Membranolytic Polyesters with Alternating Sequence of Ionizable and Hydrophobic Groups for Selective Oncolytic Therapy”。(通讯员：熊梦华教授课题组）