Cross-β二级结构广泛存在于自然界中，是诱导蛋白质折叠和组装的重要驱动力，其组装路径的多态性与蛋白质多样化的结构与功能息息相关。与此同时，一些异常的环境因素会导致蛋白质的错误折叠，生成不溶的淀粉样β纤维，这与神经退行性疾病（如阿尔兹海默症）密切相关。因此，调控Cross-β结构的组装路径尤为重要。

近日，华南理工大学唐雯和张睿课题组开发了一种POSS-多肽分子平台，用于研究和控制易于形成Cross-β二级结构的多肽的自组装路径。该分子由一个形状稳定的亲水头部（多面体低聚倍半硅氧烷，POSS）和一个可编程的疏水肽（Leu5）组成。该团队首次证明，POSS-多肽巨型表面活性剂能够调节Cross-β链间相互作用，从而在热力学和动力学上精确调控自组装过程。

图1. POSS-多肽两亲性分子的分子设计，该分子在不同水含量下展现出不同的组装路径。

通过简单的含水量调控，影响POSS头部之间的相互作用，研究者实现了POSS-多肽分子的热力学稳定态的组装结构的精准调控。在低含水量下（25%-55%）的热力学稳定态是纳米管，而在高含水量下（67%-80%）的热力学稳定态则为平面纳米带。

图2. APOSS-(Leu)5在高水含量下得到纳米带，在低水含量下得到纳米纤维。迥然不同的组装形貌，意味着多肽二级结构的改变。

此外，通过简单的环境因素调控，如改变劣溶剂滴加速度、含水量、退火温度等都会对组装过程的动力学产生影响。滴加速度和含水量影响着组装体的宽度和由卷曲纳米带转变为平面纳米带的转变时间，而退火温度决定着破坏和重建二级结构的波动热能，从而影响着组装体形貌转变的速率。

图3.APOSS-(Leu)5高水含量下的组装形貌演化。体系中首先出现的螺旋纳米带随着时间逐渐变宽展平，最终形成纳米带。通过控制组装条件，可以调控该组装体转变的时间。

进一步的自由能分析表明，POSS-多肽体系的自组装过程中，自由能景观图与水含量密切相关。在低含水量下，平面纳米带无法达到最低自由能状态，呈现卷曲纳米带到螺旋纳米带再到纳米管的转变；而在高含水量下，强电荷相互作用导致平面纳米带结构成为最低自由能状态，表现为卷曲纳米带到平面纳米带的转变。

图4. APOSS-(Leu)5在两种水含量中组装体的自由能演变图。

综上，该团队首次证明POSS可以作为调节Cross-β链相互作用的有效工具，实现复杂的多肽自组装路径的精细调控。该研究提供了一个平台，通过结合POSS和可编程多肽序列的多功能性，可以进一步探索具有功能性和病理意义的Cross-β纳米材料在生物医药等领域的应用。

本文刊发在Angew. Chem. Int. Ed. 。本文第一作者是华南理工大学研究生杜桢和戴君豪，共同通讯作者是华南理工大学唐雯副教授和张睿教授。