杜红丽教授团队在MTNA期刊发表论文：联合‌结构能量计算‌与‌推理增强深度学习实现高效率、高精度与可解释性修饰siRNA活性预测

 近日，华南理工大学生物科学与工程学院杜红丽教授团队在国际权威期刊 Molecular Therapy Nucleic Acids（Cell Press旗下期刊）发表题为 “Fast Activity Prediction of ChemicallyModified siRNAs via Structure-Based Energy Calculations and Inference-Augmented Tabular Deep Learning”的研究论文。该研究提出了一种面向化学修饰siRNA活性预测的新型人工智能算法框架（图1），为高效、精准开展修饰siRNA药物候选分子筛选提供了新的技术方案。

 该研究是在团队第一代siRNA活性预测算法（Tan et al., 2025）的基础上进行的系统性升级。新一代算法融合了生物大分子结构预测技术、多尺度结构能量优化策略以及推理增强（Inference-Augmented）深度学习方法，实现了结构信息、物理化学特征与人工智能预测模型的深度结合，使化学修饰siRNA活性预测进入兼具高效率、高精度与可解释性的新阶段，据公开检索，该研究系国际首次提出将结构能量计算与推理增强深度学习深度融合的预测框架，综合效能展现出国际前沿竞争力。

图1 方法示意图

 具体而言，该研究提出的FRAMEs智能计算框架，通过融合 siRNA 初级三维结构预测，并通过结构建模完成化学修饰位点的精细化与能量最小化优化，该方法仅需分钟级即可高精度提取多尺度物理化学能量特征（图2），克服了传统分子动力学（MD）模拟极高的时间与计算成本瓶颈。

图2 能量评分与实验测定值相关性

 在深度学习预测架构方面，研究团队首次将基于 Transformer 的表格基座模型 TabPFN 引入修饰核酸药物活性预测，并创新性地提出且联合了“推理增强”（Inference Augmentation）策略——利用物理能量计算的随机重复采样作为上下文提示（In-Context Learning），成功破解了siRNA药物开发领域“小样本、高噪声”的数据难题，在留一法及5折交叉验证中均取得了显著优于传统机器学习的预测精度（图3）。该框架基于物理能量特征的模型设计进一步增强了算法的可解释性，使研究人员能够进一步解析化学修饰调控siRNA稳定性和沉默效率的潜在规律。该技术与国际siRNA药物研发龙头企业Alnylam最近发表的基于MD方法的优化化学修饰策略（Molecular Therapy Nucleic Acids, 2025）相比，无需开展高耗时、高计算成本的动力学模拟，即可实现特定靶点全长mRNA序列多种化学修饰模式的siRNA建模与活性快速预测及高通量筛选。

图3 交叉验证框架下推理增强表格深度学习模型的基线评估

 在实验室内部测试及第三方验证中，该第二代算法平台显著提高了化学修饰siRNA候选分子的筛选效率。在多个不同靶点测试中，高活性序列预测命中率提升了5到10倍。相比目前产业界常采用的传统策略（不同靶点平均高活性命中率通常低于或远低于2%），该方法能够显著减少实验筛选规模，降低前期研发成本，加速siRNA药物发现过程。

 在成果落地与应用方面，团队已将该论文算法整合自产数据进行升级，并与脱靶预测等模块进行工程化升级为标准化软件平台。该技术平台在修饰siRNA药物研发与知识产权布局中展现出三大核心优势：

 （1）全序列高通量扫描，抢占新靶点先机

 凭借高效计算性能，平台可针对目标mRNA全编码区（CDS）及多种修饰模式开展深度筛选，快速精准锁定高活性序列，助力新靶点的前瞻性药物开发与核心专利布局。

 （2）热门靶点二次挖掘，赋能差异化创新

 针对已有临床或上市药物布局的成熟靶点，算法仍能进行系统化深度筛选，发掘具有更高活性或差异化的优化序列，为成熟靶点的二次开发与差异化创新打通新路径。

 （3）多修饰组合智能筛选，打破专利与技术壁垒

 平台可综合评估不同修饰模式对活性的影响，实现多类型修饰组合的智能设计与协同筛选。在探索更优药效方案的同时，有效规避既有专利限制，打造自主可控的技术壁垒。

 目前，杜红丽教授团队正在围绕修饰siRNA药物产业化过程中的关键技术问题持续开展研究：一方面正在开发深度学习方法以进一步提升siRNA药物安全性；另一方面正探索新型肝外靶向递送策略，推动siRNA技术从候选分子发现、功能和递送优化到临床转化的全流程创新。

 该论文第一作者为华南理工大学2023级硕士研究生谭文翀，通讯作者为杜红丽教授。研究工作获得国家重点研发计划项目（2024YFF1206603、2018YFC0910201）及广东省重点研发计划项目（2019B020226001）资助。感谢东阳光药业陈平博士和左应林博士提出的siRNA药物研发产业关键问题，让团队的AI研究得以精准聚焦与高效突破。

 团队诚邀国内外药企、高校及科研机构开展合作，共同推动修饰siRNA药物的开发与创新发展。