张雷教授团队在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎新药研究中取得重要突破

 代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是全球高发慢性代谢肝病，由代谢紊乱引发肝脏脂肪堆积、炎症浸润及进行性纤维化，若未能及时干预，将逐步进展为肝硬化、肝癌，同时伴随心血管疾病、2型糖尿病等多种合并症。随着生活方式改变，国内MASH患病人数持续攀升，疾病负担沉重。近日，张雷教授团队联合广东省人民医院以“增效减毒”策略为设计原理，在该研发领域的新药研发中取得了系列性重要突破，相关成果以“Discovery of Non-Carboxylic Steroidal FXR Agonist as a Promising Preclinical Candidate for Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis”为题发表于国际权威药化期刊《Journal of Medicinal Chemistry》。

 针对FXR激动剂容易引起瘙痒不良反应这一难题，张雷教授团队通过结构基础药物设计（SBDD）策略，成功开发出一类新型非羧酸甾体FXR激动剂，并筛选获得候选化合物27，用于治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。该化合物在保持高效FXR激动活性的同时，显著降低了与副作用相关的MRGPRX4受体激活风险，并在多种动物模型中展现出优于临床药物奥贝胆酸（OCA）的综合治疗效果。

 图1 文章中化合物的设计思路

 1. 在活性方面，化合物27表现出极强的FXR激动能力，在TR-FRET实验中EC50为10 ± 3 nM，在细胞报告基因实验中EC50为128 ± 9 nM，最大效能超过OCA，并且对其他核受体没有激活效应；说明其不仅具有高特异性和亲和力结合能力，还能有效启动下游转录通路。同时，其对TGR5也具有一定激动作用（EC50 = 1360 nM），提示其具备“FXR/TGR5双通路调控”的潜力，有助于改善脂质代谢与炎症反应。

 2. 在安全性设计上，本研究的核心创新在于去除传统FXR激动剂中的羧酸基团，并引入构象受限的1,3,4-噻二唑-2(3H)-酮结构，从而显著削弱与MRGPRX4的关键电荷相互作用，从而有效避免了OCA中羧酸与Arg82等残基形成盐桥所导致的非组胺性瘙痒机制。实验结果显示，化合物27对MRGPRX4的EC50高达25,685 nM，选择性指数（SI）达到201，相比OCA（SI = 8）提升约25倍，说明其在降低瘙痒副作用方面具有明显优势。

 3. 在体内药效方面，化合物27在多种疾病模型中均表现突出。在CCl₄诱导的肝纤维化模型中，其显著减少胶原沉积并降低羟脯氨酸含量，效果优于OCA；在ANIT诱导的胆汁淤积模型中，可全面恢复ALT、AST、TBA等肝功能指标；在WD+CCl₄诱导的MASH模型中，则显著改善脂肪变性、炎症浸润、肝细胞气球样变及纤维化程度，并在肝脏脂质降低与NAS评分改善方面明显优于OCA。此外，线粒体超微结构损伤也被显著修复，提示其对细胞能量代谢具有深层改善作用。

 图2 27处理WD+CCl4诱导的MASH小鼠的效果

 4. 机制研究与分子动力学模拟表明，化合物27通过3α-OH与7α-OH形成稳定氢键网络，并利用噻二唑环替代羧酸与FXR关键残基Arg328形成新的相互作用模式，从而增强FXR结合稳定性。同时，其缺失羧酸结构削弱了与MRGPRX4的电荷作用，使复合物不稳定，从结构层面解释了其“高效低副作用”的来源。

 图3 化合物27与FXR/MRGPRX4的分子对接图

 总体而言，化合物27通过“增强FXR/TGR5信号 + 削弱MRGPRX4激活”的双路径优化策略，在疗效与安全性之间实现了更优平衡，为MASH等代谢性肝病提供了一种具有临床转化潜力的新型候选分子。