近日，华南理工大学生物科学与工程学院朱伟教授联合马毅副教授和中南林业科技大学林亲录教授在国际著名期刊Advanced Materials（IF=27.4）杂志上在线发表题目为”Synergistic Genetic and Chemical Engineering of Probiotics for Enhanced Intestinal Microbiota Regulation and Ulcerative Colitis Treatment“的研究论文。华南理工大学生物科学与工程学院博士研究生江佳妮和马毅副教授为共同第一作者，朱伟教授和林亲录教授为通讯作者。
论文链接：https://doi.org/10.1002/adma.202417050
图1. 通过化学与合成生物学的协同作用增强益生菌治疗UC 策略。a） EcN::mcmA@P/O制备流程。b）化学修饰增强环境耐受性：可控的表面修饰强化工程菌外源功能，提升其在口服递送中对胃肠道极端环境的适应性。c） 原位精准调控：工程菌原位合成抗菌肽动态、准确地调节肠道微生态，抑制炎症反应。
溃疡性结肠炎（UC）是一种无法根治的慢性肠道疾病，因反复发作、迁延难愈被称为“绿色癌症”。传统治疗手段如5-氨基水杨酸、皮质类固醇等虽能暂时缓解症状，却存在副作用明显、复发率高、难以治本等局限。
新兴的活菌疗法（LBT）为UC治疗带来新希望，但其发展仍受制于三大难题：细菌在胃肠道存活率低、难以长期定植以及治疗靶点不明确等挑战。这严重削弱了治疗的精准性与稳定性，阻碍了临床转化进程。
利用功能元件对生物体进行外源调控从而强化其结构和功能是一种新兴的生物体智能强化策略。前期，朱伟教授课题组围绕这一策略开展了大量研究工作（Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e20240611; Adv. Sci. 2024, 11, 2305126；ACS Nano2022, 16, 2164-2175；Nat. Commun. 2022,13（1）, 6265；Adv. Funct. Mater., 2021, 31(10): 2005935；J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 17, 6305；ACS Nano 2020, 14, 7, 7847–7859等）。然而当前LBT研究主要通过调节菌群组成（促进有益菌、抑制有害菌）来实现从“不健康”到“健康”状态的转变。由于缺乏明确定义的治疗靶点，仅外源强化的益生菌，其治疗效果的特异性和稳健性不足。
相较于广泛调节菌群组成的方式，靶向调控特定致病菌成为破局关键。尽管相关研究有限，但靶向消除UC相关病原体及对菌群进行动态、精确调控，有望提升治疗相关性和有效性，对改善患者临床症状及生活质量意义重大。
朱伟教授联合马毅副教授、中南林业科技大学林亲录教授，创新性地提出了一种基因与化学协同工程化益生菌的策略，使其化身“超级特洛伊木马”和“活细胞工厂”，在肠道中高效调节肠道菌群，有望为UC治疗带来新突破。具体而言，该研究旨在验证两项核心创新概念：（1）利用外源强化策略增强口服细菌的功效；（2）通过基因工程实现更高效的肠道菌群调控。双重工程框架赋予工程化益生菌几大优势：
1）外源盾甲：攻克胃肠道生存障碍
以大肠杆菌Nissle 1917（EcN）为模型，利用氧化淀粉（OS）的物理屏障效应和聚乙烯亚胺（PEI）的亲质子效应，通过静电/氢键作用一步法开发出聚电解质复合涂层。聚电解质表面涂层技术突破性提升细菌在消化道的存活能力（胃部生存率提高40倍，小肠提高74倍）。
2）精准制导：重塑肠道微生态平衡
基因重编程实现了抗菌肽 MccM 的持续分泌。UC患者肠道内革兰氏阴性菌（G⁻）比例显著异常，此类病原体因细胞壁和外膜较薄，对MccM的杀伤作用极为敏感。在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的小鼠UC模型中，EcN::mcmA@P/O有效重塑了肠道菌群，显著减轻炎症并恢复微生态平衡。
3）模块化设计：开启定制化治疗新时代
该平台的基因回路采用模块化设计，可自由替换不同抗菌剂，灵活靶向各类致病菌。这项突破为UC治疗开辟了新路径，同时也为未来个体化精准医疗提供了强大技术支撑。
该研究得到了国家自然科学基金、广东省珠江人才计划、广东省引进创新创业团队计划、广东省重点领域研发计划、广州市科技计划项目以及湖南省科技创新计划等项目的支持。
