近日，华南理工大学生物科学与工程学院凌飞教授课题组联合数学学院刘锐教授、广东省人民医院张玉虎主任以及佛山市第一人民医院罗微研究员在nature旗下的npj Parkinson's disease  (JCR1; IF = 9.304) 杂志发表了一篇以华南理工大为第一通讯单位题为MAPKAPK2, a potential dynamic network biomarker of α-synuclein prior to its aggregation in PD patients的论文（论文链接学：https://www.nature.com/articles/s41531-023-00479-z），2019级硕士研究生钟正刚为该文第一作者。

帕金森病（PD）是仅次于阿尔兹海默症的第二大神经退行性疾病。阻止α-Syn发生病理性聚集已成为治疗PD的重要策略。然而，α-Syn病理性聚集的分子机制尚不清楚。

本研究先用MTT诱导SH-SH5Y细胞（人神经母细胞瘤细胞），构建α-Syn病理性聚集的细胞模型。利用动态网络生物标志物（DNB）方法检测到诱导后的4h为α-突触核蛋白病理性聚集前的关键时期。本研究发现具有转录因子功能的DNB基因在诱导前后调节其邻接基因的差异表达，建立了DNB基因与差异基因之间的联系（图1）。

图1 α-Syn病理聚集前临界时间点的检测和DNB基因的分析

图2 DNB基因MAPKAPK2调节细胞衰老途径中邻近基因SERPINE1的表达

DNB基因及其邻接基因的KEGG通路富集分析表明，DNB基因MAPKAPK2的上调引起SERPINE1基因的上调，可能通过影响细胞衰老通路，阻碍纤溶酶的产生和损害自噬-溶酶体途径的活性，促进α-突触核蛋白的病理性聚集（图2）。

我们利用GEO的PD患者大脑黑质、前额叶皮层转录组数据集以及由4个PD患者外周血转录组数据集整合而成的大数据集分析表明，PD患者中MAPKAPK2的表达水平显著高于健康人，因此MAPKAPK2具有作为早期PD诊断生物标志物的潜力。（图3）

图3 DNB核心基因的鉴定和HSF1、MAPKAPK2和SERPINE1的mRNA表达

此外本研究还提出了一个假说，HSF1和MAPKAPK2调控SERPINE1并最终促进α-突触核蛋白的病

理性聚集的分子机制。（图4）

图4  HSF1和MAPKAPK2调控SERPINE1并最终促进α-突触核蛋白的病理性聚集的假设性机制

总之，通过构建α-Syn病理聚集的细胞模型并使用DNB方法，发现外周血中MAPKAPK2是PD早期诊断的潜在生物标志物。提出DNB基因HSF1和MAPKAPK2调节了邻接基因SERPINE1的表达，可通过干预这些基因的表达以阻止α-syn病理性聚集，为帕金森病的治疗提供了新角度。

本研究得到了国家自然科学基金（Nos. 81972335）和高水平医院建设项目（No. DFJH201907）的资助。