近日，华南理工大学生物科学与工程学院杜红丽教授团队在分子生物学和结构生物学经典期刊《Journal of Molecular Biology》上发表题为《ENsiRNA: A multimodality method for siRNA-mRNA and modified siRNA efficacy prediction based on geometric graph neural network》的研究论文。该研究创新性地提出了首个融合结构与序列多模态信息的siRNA敲除效率预测方法ENsiRNA，为RNA药物研发提供了智能化设计工具。

在RNA干扰（RNAi）疗法快速发展的背景下，siRNA药物因其靶向性好、成药流程快成为治疗多种疾病的重要方向。然而，现有siRNA设计方法多侧重于序列信息，忽略了三维结构在分子功能中的关键作用，制约了预测精度的进一步提升。为此，研究团队创新性地引入几何图神经网络（Geometric Graph Neural Network）融合结构特征，并结合RNA预训练语言模型等序列特征，提出全新siRNA多模态预测框架ENsiRNA。

图1. ENsiRNA的总体框架和模型结构。

具体而言，ENsiRNA系统整合了siRNA三维结构信息和语言模型RNA-FM的序列信息，以及siRNA的热力学特征或修饰siRNA的化学修饰特征，构建多通道几何图神经网络模型。研究显示，ENsiRNA在多个测试集上的表现均优于现有方法，其预测准确率（Pearson相关系数）较现有方法提升13%以上，并在修饰型siRNA的多个实际数据集中表现出良好的泛化能力。

图2. ENsiRNA在五折交叉验证、独立测试集和上市药物设计专利数据预测性能上与现有方法的比较。

该研究首次实现了siRNA-mRNA作用预测与修饰型siRNA疗效预测的多模态建模，覆盖RNA干扰药物从序列设计到修饰优化的完整流程，推动了RNA疗法从经验设计向智能设计转变。该工作还验证了三维结构在siRNA预测中的关键价值，提出的几何图神经网络策略为后续核酸药物设计等结构驱动类任务提供了通用的建模思路。同时该工作为RNA治疗药物的开发提供了全新路径，未来有望广泛应用于靶向肿瘤、遗传病及感染性疾病的RNA药物研发。

杜红丽教授团队一直致力于从临床大样本、大数据出发，聚焦基于人工智能的“精准分子分型-靶点筛选-新药研发”一体化技术平台开发与应用。基于该研究，团队已经完成多个从上游大样本、大数据筛选出来的潜在靶点的候选siRNA药物设计和验证。论文第一作者为我校2023级硕士研究生谭文翀，通讯作者为杜红丽教授。该项研究得到了国家重点研发计划（2024YFF1206603，2018YFC0910201）和广东省重点研发计划（2019B020226001）资助。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.jmb.2025.169131