【科研动态】唐雯团队Giant:多肽超分子纳米结构:自组装与生物医学应用
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【科研动态】唐雯团队Giant:多肽超分子纳米结构:自组装与生物医学应用
发布时间:2021-11-15        浏览次数:364

Supramolecular peptide nanostructures: Self-assembly and biomedical applications 

Zhen Du,  Baoer Fan,  Qiuju Dai,  Lan Wang,  Jia Guo,  Zushan Ye,  Naifu Cui, Jie Chen,  Kun Tan,  Ruixin Li,  Wen Tang

Giant 2021, 9, 100082

https://doi.org/10.1016/j.giant.2021.100082


内容简介

向自然界中广泛存在的蛋白质学习,人工合成的自组装多肽(SAPs)可以形成多种有序的纳米结构并广泛应用于生物医学领域。在本篇综述中,作者着眼于四种类型的SAPs,包括较短的芳香多肽(Short aromatic peptides),多肽两亲物(Peptide amphiphiles),亲疏交替型多肽(Amphipathic peptide),以及类表面活性剂多肽(Surfactant-like peptides)。在不同的环境下,这些序列编码的多肽可以通过多种非共价相互作用形成丰富的组装形貌。以组装肽为平台,通过化学修饰或物理包载的方式可以实现/制备:1)抗癌药物的协同治疗;2)多模态肿瘤成像;3)缓解耐药性问题的抗菌材料;4)靶向性、响应性止血剂;5)活性组织修复等。


综述背景

多肽是由氨基酸(少于50个)通过酰胺键连接起来的短链分子,同时多肽也可以构成多种对于细胞生命活动至关重要的生物大分子——蛋白质。事实上,蛋白质的层层自组装相对来说难以模拟,而多肽作为其组成成分则具有更简单的结构和可控的序列,是研究组装结构的一种理想基元。与其他超分子自组装纳米材料(如表面活性剂和聚合物)相比,自组装多肽具有很多优势:1)固相合成策略可以高效合成序列精确可控的多肽;2)自组装多肽可以形成丰富多样的组装结构,如球状胶束,囊泡,纳米纤维,纳米带,纳米棒,纳米管,纳米片等;3)多肽具有很好的生物相容性和生物可降解性,其副产物氨基酸也是安全无毒的;4)多肽可以高效的和其他生物活性基元共价连接,以构建响应性的多功能纳米系统。


图文导读

在本文中,作者着眼于四种典型的SAPs,介绍了这些 SAPs 中亲疏水嵌段的分子设计,以及它们典型的自组装形态。通过阐明多种非共价相互作用,作者旨在向读者阐明多肽自组装过程中的复杂性、条件诱导的形态转变的原理和分层定向的自组织特征。SAPs组装体不仅可以直接用于药物递送、细胞培养支架、抗菌应用等,还可以与其他生物活性分子共价连接,赋予它们特定的生物功能。


多种生物活性基元都可以与SAPs相结合(图 1),包括:i)靶向多肽,在癌细胞或受损组织中积累; ii) 与免疫系统相互作用的肽,例如免疫细胞表位和检查点抑制剂;iii) 具有抗癌作用的分子,如用于化疗的抗癌药物和用于光动力疗法的光敏剂;iv) 酶响应性基团;v) 用于诊断的成像探针。作者对这些功能化纳米材料在生物医学领域的应用进行了概述,包括抗癌治疗、肿瘤成像、抗菌材料、止血和组织再生等。

图1. 芳香族短肽、肽两亲性肽、两亲性肽和类表面活性肽四种自组装肽(SAPs)的分子结构,自组装形貌,生物功能化,以及它们在抗癌治疗、肿瘤成像、抗菌材料、止血和组织再生等生物医学领域的应用。


首先,SAPs可用于提高癌症治疗效果。例如:1)作为肿瘤微环境敏感的或具有主动靶向作用的药物运输载体;2)与免疫细胞表位或免疫检查点抑制剂结合,恢复被抑制的免疫反应;3)与细胞毒性多肽、酶或pH响应性多肽结合,原位形成具有细胞毒性的组装体;4)与光敏剂和靶向多肽结合提高光动力学疗法的效率。


与传统的利用EPR效应实现药物递送的纳米载体相比,多肽组装体具有多种优势,例如特异性靶向,刺激响应释放,增强的细胞渗透,还可以在同一种载体中协同引入多种疗法。Cao,Xu和Lu等人设计了一种 FF 衍生多肽 Nap-FFGPLGLARKRK,用于抗癌药物递送。该分子包含自组装序列(FF)、酶敏感多肽-GPLGLA-和含有正电荷促进细胞渗透的-RKRK-片段(图2a)。多肽和阿霉素(DOX)可以形成两种不同直径的纳米原纤维,分别为 6.0 ± 1.0 nm(图 2b 中的黄色箭头)和 10.5 ± 1.5 nm(图 2b 中的红色箭头)。其中较宽的原纤维表明 DOX 的成功封装。因此,这种组装体可以由癌细胞过度表达的 MMP7 触发而释放DOX。体内实验表明多肽/DOX复合物成功抑制了肿瘤生长(图2c)并有效减少了肝脏中肿瘤转移部位的数量。

图2. FF 衍生多肽的酶响应性组装形态变化导致可控的 DOX 释放。(a) MMP7 敏感多肽的分子结构和预期的酶水解反应。(b) 载有 DOX 的 MMP7 敏感多肽原纤维的 TEM 图像,浓度为 1.0 mM。红色箭头指向包载有 DOX 的较厚原纤维,黄色箭头指向没有 DOX 封装的较薄原纤维。(c) 不同对照组中小鼠的肿瘤体积随时间的变化。(d) 不同对照组中肝脏肿瘤转移部位的数量。 


此外,SAPs在肿瘤成像中也显示出了良好的应用前景,归功于SAPs纳米材料具有的结构可控、毒性低、生物相容性好、易于修饰等优点。SAPs 作为构建复杂成像探针的自适应平台,常常将包括主动靶向序列、酶诱导的自组装在内的策略结合在一个探针中,以实现在肿瘤部位的特异性积累和延长的保留时间。


传统造影剂缺乏靶向能力,信噪比 (S/N) 低,原位形成的多肽纳米纤维为构建主动靶向肿瘤的 FI 探针提供了平台。徐等人报道了一种名为TER-SA的原位自组装NIR多肽探针,它包含一个带有NIR信号分子(Cy)的自组装序列、RGD靶向序列和酶响应性裂解序列(图 3a)。通过RGD结合特异性识别癌细胞后,携带NIR探针的SAPs在肿瘤微环境中被上调的MMP-2/9切割。然后,它们自发地自组装成纳米纤维并在肾脏中表现出肿瘤特异性排泄延迟(TER)效应(图 3b 和 c)。在异种移植小鼠模型中,对于TER-SA组,肿瘤部位的荧光信号在12到48小时内比对照组(命名为没有FF基序的TER-nSA)更强(图 3d)。如图3e所示,由于TER策略,TER-SA显示出显著延长的肿瘤保留时间。在原位肾细胞癌(RCC)模型中,整个肿瘤边界清晰可见,甚至通过NIR高性能成像可以检测到在标准明场中肉眼看不见的微小卫星病变(图3f 和 g)。

图3. 自组装多模块化多肽探针提高NIR FI成像性能。(a) 分子设计的模型示意图。(b) TER 策略的示意图。(c) 分别用 TER 策略处理15分钟的786-O细胞(αVβ3 整合素的高表达)和L929细胞(αVβ3整合素的低表达)的共聚焦图像。比例尺= 2 μm。(d) 静脉内给药后TER-SA和TER-nSA (3 mg/kg, n = 3) 在786-O-肿瘤小鼠上的代表性NIR荧光图像。在注射后 1、4、12、24 和 48 小时 (p.i.) 获取图像。(e) 用TER-SA和TER-nSA (3 mg/kg, n = 3) 治疗的肿瘤的标准化荧光强度。(f) 原位786-O异种移植小鼠模型的代表性宏观图像。比例尺 = 2 毫米。(g) 静脉注射 TER 策略后原位 786-O 异种移植小鼠模型的相应 NIR 荧光图像。在注射后 24 小时 (p.i.) 获得图像。比例尺 = 2 毫米。


SAPs可以形成类似自然界中淀粉样纤维结构,同时还具有可程序化,多官能化修饰,成本低的特点,因此作者同样关注SAPs在抗菌,止血剂,组织工程等领域的应用。


文末,作者展望了利用SAPs构建模拟蛋白质的复杂组装结构的两大难点和一大重点。难点是由自组装的热力学和动力学出发去解释序列效应、条件效应、能量最低态和分层组装。此外,基于SAPs的水凝胶机械强度一般较低,需要通过共价交联或非共价交联等方法来提高其机械强度;重点则是研究组装体与细胞的相互作用,目前基于 SAPs 的自组装体与细胞膜在分子水平上的动态相互作用仍有待研究。


作者介绍

杜桢(本文第一作者)

华南理工大学2019级博士研究生,主要致力于研究巨型分子的溶液自组装行为以及在生物医药领域的应用。

唐雯(本文通讯作者)

现任华南理工大学,软物质科学与技术高等研究院,特聘副研究员。2008年获北京大学化学学士学位。2014年获美国Akron大学高分子科学博士学位。2014年-2017年在麻省理工学院担任博士后研究员。主要研究领域包括:具有生物活性的高分子材料的合成表征以及在生物医药中的应用。环境响应的高分子材料的合成表征,以及其所形成的微米或纳米颗粒在药物缓释或者定点释放中的应用。


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