实验室赵祖金教授团队：位置异构编码生物选择性，赋能靶向光动力治疗

精准区分正常组织与病理靶标是当代精准医学的核心命题之一。近年来，基于生物物理性质差异的识别方式，为广谱低廉的靶向干预和早期诊断开辟了新路径。但现有识别差异的分子调控策略多止步于简单线性改变，限制了结构多样、功能拓展和机制探索。近期，区域异构、构型异构、手性异构等精细调控手段已进入研究视野。但相关研究以经验性试错为主，尚未建立特定结构与靶标生物物理响应的理性设计框架。

近日，华南理工大学发光材料与器件全国重点实验室的赵祖金教授课题组利用位置异构的氧化磷哚（PIO）衍生物调控聚集体结构，实现对不同细胞/细菌的选择性染色，有望拓展靶向光动力治疗领域的应用。

本研究基于PIO骨架设计了一系列位置异构体，利用α/β位点固有的构象差异（α位刚性平面，β位扭曲柔性）调控亲/疏水取代基（吡啶鎓盐/二甲基三苯胺）的结构约束效果，进而引导分子在水相中形成结构各异的纳米聚集体，在堆积致密性、结构适应性和表面电荷分布上均呈现显著区分，以实现对不同生物物理特征的生物靶标的选择性识别。以MeTPA‑PyBu为例：α‑MeTPA‑PyBu中，刚性的MeTPA−PIO骨架堆叠形成致密疏水内核，柔性的PyBu单元随之暴露于外围，使得结构稳定，但适应性低、阳离子暴露相对有限，因而倾向于完整跨膜转运，而非与膜发生适应性融合；β‑MeTPA‑PyBu则呈现相反的组装模式，刚性的PIO−PyBu外壳包裹松散柔性的MeTPA内核，赋予聚集体高结构适应性和阳离子暴露能力，使其能够动态重构，从而高效整合并穿透生物膜。这种精细的位置异构设计最终转化为截然不同的生物染色行为。α-MeTPA-PyBu对癌细胞的荧光标记强度较正常细胞高出约6–8倍，其选择性源于该分子依赖于癌细胞高膜电荷与高流动性方能实现高效跨膜；同时，其紧凑稳定的纳米结构有利于穿透革兰氏阳性菌的肽聚糖层，因而对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）亦表现出优先染色能力，而对正常哺乳动物细胞兼具低细胞毒性与低溶血活性。相比之下，β-MeTPA-PyBu因松散柔性的组装模式赋予其非选择性的膜融合能力，对癌细胞与正常细胞均呈现高效染色，具有广谱特征，而生物相容性因而欠佳；也正因其松散的堆积结构，对细菌细胞壁的穿透效率不及α-MeTPA-PyBu，对细菌染色效果明显较弱。凭借PIO体系固有的光动力活性，α‑MeTPA‑PyBu在细胞层面对癌细胞表现出显著的光毒性，而暗毒性极低，呈现出可控的光依赖性杀伤特征。在荷瘤小鼠模型中，局部光照后该分子显著抑制肿瘤发生。同时，体外抗菌实验显示，α‑MeTPA‑PyBu对MRSA兼具本征杀菌活性与光增强灭菌效果。在MRSA感染伤口模型中，该分子有效促进创面愈合。上述体外与体内结果共同验证了该分子在实现精准光动力治疗中的可行性与优越性。

图1. 设计策略示意图

图2. 自组装结构分析

图3. 生物选择性差异

相关研究成果以“Encoding Biological Selectivity ThroughPositional Isomerism of Phosphindole Oxide AIEgens for TargetedPhotodynamicTherapy”为题发表在Advanced Materials上，其中通讯作者为赵祖金教授、庄泽燕博士和江平博士，第一作者为李建清博士、庄泽燕博士和廖伊雯博士。该研究工作得到了国家自然科学基金（U23A20594、22375066）和广东省基础与应用基础研究基金自然科学基金项目（2023B1515040003）等科研项目的资助。