实验室冯光雪教授团队：纳米隔离策略实现肿瘤激活光动力治疗——基于聚集门控型I型光敏剂

光动力治疗（PDT）因微创性和时空选择性在肿瘤精准治疗中备受关注，但目前存在三大难以兼顾的关键痛点：传统光敏剂持续产生活性氧，极易造成正常组织脱靶光损伤；主流II型光敏剂高度耗氧，在实体瘤乏氧微环境下疗效大幅衰减；现有响应型光敏剂释放后易二次聚集，直接抑制活性氧生成，形成难以破解的聚集淬灭悖论。

近日，华南理工大学发光材料与器件全国重点实验室的冯光雪教授团队创新提出“纳米-隔离”策略，通过将具有越聚集光敏性能越强的I型光敏剂MTPAON其封装于谷胱甘肽（GSH）响应的纳米载体中，利用高分子基质抑制光敏剂堆积，从而在血液循环和正常组织中“冻结”ROS生成以消除脱靶毒性。纳米载体到达肿瘤后由肿瘤高表达的GSH触发分解，从而释放光敏分子，通过其在肿瘤处的特异性聚集从而按需激活I型ROS，实现乏氧耐受的精准杀伤，巧妙化解了安全性与有效性的固有矛盾。

图1：肿瘤激活型光动力疗法中纳米隔离策略的示意图

该团队将聚集诱导发光（AIE）基元引入平面半花菁衍生物中，构建了扭曲的给体-π-受体型光敏剂。其中，具有最大构象扭曲度的MTPAON表现出最优的AIE效应和最高的活性氧（ROS）产生能力，且其产生的ROS主要为对氧气依赖性较低的I型ROS。研究表明，MTPAON的ROS生成受其聚集状态的门控调控——仅当分子形成紧密堆积的聚集体时，ROS才会被有效激活。基于此独特的“聚集门控”特性，研究团队提出并实现了“纳米-隔离”策略，将MTPAON以高聚合物比例封装于对谷胱甘肽（GSH）响应的纳米颗粒（SSPEG-7 NPs）中，从而淬灭其活性氧产生。

图2. 材料光物理性质、ROS产生能力及聚集门控机制

在血液循环过程中，纳米隔离效应有效抑制了MTPAON的紧密聚集，从而使其ROS产生处于静默状态，消除了对正常组织的脱靶光毒性。当SSPEG-7 NPs到达肿瘤部位后，肿瘤微环境中过表达的GSH触发纳米颗粒解体，释放出的MTPAON在肿瘤细胞内形成具有I型ROS生成能力的聚集体。实验结果表明，SSPEG-7 NPs在低剂量激光照射下即可展现出显著的抗肿瘤疗效，同时对正常组织无明显光毒性。该“纳米-隔离”策略通过刺激响应触发的聚集行为，在空间上精确调控PDT的激活，从而调和了系统安全性与治疗效力之间的矛盾，为精准光动力治疗提供了全新范式。

图3. SSPEG NPs在不同MTPAON负载比例下的性能比较、GSH响应性解聚与聚集激活及其I型ROS产生能力的表征

图4：静脉注射后SSPEG-7纳米颗粒的体内安全光动力治疗

相关研究成果以“A Nano-Isolation Strategy for Tumor-Activatable Photodynamic Therapyvia Aggregation-Gated Type I Photosensitizers”为题发表于Advanced Materials，通讯作者为冯光雪教授，共同第一作者为梁萍博士和刘隆采博士。该研究工作得到了国家自然科学基金（22595402，52473300）、广东省基础与应用基础研究基金（2023B1515040003）、广东省重点领域研发计划（2024B0101040001）和广东省分子聚集发光重点实验室基金（2023B1212060003）等科研项目的资助。