2021年6月5日，华南理工大学医学院张美佳教授课题组在Cell Death and Disease上在线发表题为“Sgpl1 deletion elevates S1P levels, contributing to NPR2 inactivity and p21 expression that block germ cell development”的研究论文。该课题组发现在小鼠中，Sgpl1缺失后S1P不能被降解而累积。在卵巢中，累积的S1P通过下降NPR2 活性导致卵泡发育阻滞于腔前阶段；在睾丸中，累积的S1P通过增加 p21表达和间质细胞凋亡，导致睾丸精子发生缺陷。该研究揭示了Sgpl1调节生殖细胞发育的分子机制，为临床不育的诊断和治疗奠定了理论基础。

在本研究中，该课题组发现SGPL1缺失后卵巢和睾丸中S1P水平显著高于野生型小鼠。敲除Sgpl1后，卵巢中仅有腔前卵泡存在，睾丸中几乎不可见圆形精子细胞。这提示，Sgpl1缺失后可能是通过升高S1P导致生殖细胞发育阻滞。

图1.敲除Sgpl1对S1P水平和性腺发育的影响

Sgpl1缺失后，钙离子水平显著升高，NPPC与NPR2的亲和性显著降低。此外，Sgpl1敲除后显著下降NPPC的表达，这将进一步下降NPR2的功能。与此相一致，Sgpl1敲除小鼠卵巢中的cGMP水平显著下降。敲除Sgpl1也显著升高细胞周期抑制因子p21的表达。进一步研究发现，Sgpl1缺失后，颗粒细胞的增殖显著减少。这些结果表明，Sgpl1缺失使NPR2失活进而抑制颗粒细胞的增殖，导致卵泡不能正常发育，最终阻滞卵母细胞发育。

图2. 敲除Sgpl1对NPR2活性和p21表达的影响  

在睾丸中，敲除Sgpl1后，累积的S1P通过与S1P受体2结合显著升高p21的表达，但NPR2活性并不受影响。进一步研究发现，Sgpl1缺失后精母细胞和间质细胞的增殖减少，凋亡显著增加。这些结果表明，敲除Sgpl1导致S1P累积，而累积的S1P通过升高p21的表达，进而使间质细胞和精母细胞的凋亡增加，最终导致精子发生阻滞而不育。

图3. 在睾丸中， 敲除Sgpl1对p21表达和细胞凋亡的影响  

综上所述，敲除Sgpl1后，卵巢和睾丸中的S1P因不能被及时降解而积累，在卵巢中，累积的S1P使NPR2失活和p21表达升高，导致卵母细胞不发育；在睾丸中，累积的S1P使p21表达升高和细胞凋亡增加，导致精子发生阻滞。

中国农业大学博士生袁菲菲及华南理工大学王治娟博士为该论文的共同第一作者，华南理工大学张美佳教授及北京生命科学研究中心的王凤超副研究员为该论文的共同通讯作者。该论文的其他作者还包括华南理工大学孙艳丽博士生、魏洪伟研究生、崔艳颖研究生、中国农业大学的武占营博士生、华南理工大学张春玉教授等。