王均教授、沈松教授等在Science Bulletin发表最新成果

近期，华南理工大学生物医学科学与工程学院纳米医学和生物材料团队在国际学术期刊《Science Bulletin》发表研究论文，题为“Activation-optimized anti-CD3 valency control enables combinatorial discovery of multispecific nanoantibodies for solidtumor immunotherapy”。华南理工大学生物医学科学与工程学院博士后朱龙、2024级博士生马雅静、2022级博士生亢建康为论文共同第一作者，王均教授和沈松教授为论文共同通讯作者。

多特异性抗体可同时连接肿瘤相关靶点和免疫效应分子，引导T细胞识别并清除肿瘤细胞，是肿瘤免疫治疗的重要发展方向。然而，在实体瘤复杂的免疫抑制微环境中，抗CD3介导的T细胞激活既决定治疗效力，也可能引发非特异性免疫激活、细胞因子释放和T细胞耗竭。如何在保留肿瘤定向杀伤能力的同时，精确控制T细胞激活强度，是提升多特异性免疫治疗安全性和持久性的关键问题。

图1 研究总体策略示意图。通过调节纳米适配器表面的抗CD3呈现水平校准T细胞激活，并在此基础上组合筛选免疫调节模块，获得具有实体瘤治疗潜力的多特异性纳米抗体。

针对这一难题，研究团队构建了一种基于Fc结合蛋白的模块化纳米适配器，可将肿瘤靶向抗体、抗CD3抗体及不同免疫调节抗体灵活装配到同一纳米颗粒表面。该平台通过调节抗CD3在颗粒表面的呈现水平，在不改变抗体内在亲和力、整体抗体负载和肿瘤靶向能力的前提下，对T细胞激活强度进行校准。研究结果表明，适度降低抗CD3表面呈现能够保留肿瘤定向杀伤作用，同时减弱非特异性细胞毒性、全身炎症激活和耗竭相关变化。在此基础上，研究团队进一步对多类免疫调节抗体模块开展组合筛选。获得的代表性候选组合能够增强免疫细胞与肿瘤细胞的相互作用，促进T细胞活化和肿瘤内细胞毒性免疫，并在PBMC人源化NCG小鼠肿瘤模型中有效抑制肿瘤生长，同时表现出良好的耐受性。

该研究将抗CD3表面呈现调控与模块化组合装配相结合，把多特异性纳米抗体的复杂设计转化为可调节、可比较和可扩展的筛选过程。该策略不仅为平衡T细胞重定向治疗的效力与安全性提供了新的设计维度，也为系统探索肿瘤靶向模块与多类免疫调节通路之间的协同关系提供了通用平台，有望推动实体瘤多特异性免疫治疗的优化与转化。

附文章信息：

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2095927326010017