袁友永教授等在Journal of Controlled Release发表最新科研成果

近日，华南理工大学生物医学科学与工程学院袁友永教授团队在综合性化学期刊《Journal of Controlled Release》上发表了题为“Drug-likeness defects drive carrier-free cyanine–PROTAC self-assembly for tumor-specific protein degradation”的研究论文。华南理工大学生物医学科学与工程学院2023级材料与化工专业博士生潘振海和2024级生物医学工程专业博士生林泰安为共同第一作者，学院博士后张政和袁友永教授为共同通讯作者，研究得到王均教授指导和大力支持以及科技部、基金委相关项目的资助。

PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）通过泛素-蛋白酶体途径催化降解致病蛋白，为靶向“不可成药”靶点提供了变革性策略。然而，PROTAC分子普遍分子量大、疏水性强、水溶性差，严重偏离类药五原则，导致口服生物利用度低、体内分布不理想。传统纳米载体虽可辅助递送，但载药量通常低于10%，且存在制备工艺复杂及载体相关毒性等问题。针对上述瓶颈，团队提出将PROTAC的“类药性缺陷”转化为自组装驱动力的创新思路：利用PROTAC自身富含氢键供体/受体和芳香结构的特点，与花菁染料IR783及临床批准的吲哚菁绿（ICG）通过疏水作用、π–π堆积和氢键协同驱动共组装，构建了不依赖任何外源载体的无载体纳米平台。

图1：花菁–PROTAC纳米颗粒的制备、结构表征与载药量。

研究团队构建了包含8种靶向不同致病蛋白（BRD4、PD-L1、STING、EGFR、PARP1、GPX4等）的PROTAC分子库，系统筛选显示IR783和ICG可与所有PROTAC形成稳定纳米组装体（<300 nm）。以靶向BRD4的ARV-825为例，分子对接显示ICG/ARV-825复合物结合能为−6.1 kcal/mol，100 ns全原子分子动力学模拟表明两者在10 ns内即可形成稳定聚集体，MMPBSA结合自由能计算进一步确认其最强亲和力（−63.64 kcal/mol）。该体系最高载药质量分数约70%，且花菁染料赋予近红外荧光特性，可实现体内实时示踪。

在多种小鼠肿瘤模型（4T1、KPC、Hepa 1-6、B16F10）中，IR783/ARV-825组装体显著降解BRD4蛋白，降解效果与细胞摄取荧光强度呈强负相关（Pearson r = −0.9459）。体内实验中，组装体静脉注射后2小时即在肿瘤部位富集，高剂量组肿瘤背景比达13.5，呈剂量依赖性抑制肿瘤生长，且BRD4降解与肿瘤体积变化显著相关（r = 0.9827）。

 图2：细胞摄取、荧光变化、BRD4降解及拯救实验。

团队进一步设计了超声响应型ICG/ARV-825组装体：超声（1.0 MHz，2.0 W/cm²，10 min）触发组装体解聚，24 h内累计释药率达57.25%，使BRD4降解效率提升1.5至3倍。此外，含二硒键的花菁染料IR783-Se与ARV-825共组装后，4.0 Gy X射线照射触发药物释放超90%；通过协同产生活性氧与BRD4降解介导的DNA修复抑制双重机制，显著增强放疗抗肿瘤效果。

图3：超声触发的颗粒解聚、药物释放与后续蛋白降解。

该研究将PROTAC的类药性缺陷转化为材料组装优势，实现了“高载药、可示踪、可控释”的多功能无载体递送，为PROTAC药物的临床转化提供了新思路。

附文章链接：https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2026.115217