熊梦华教授团队在Nature发表最新科研成果

2026年8月5日，华南理工大学生物医学科学与工程学院熊梦华教授团队及其合作者在《Nature》上发表了题为“Membranolytic peptide programs immunogenic cell death for cancer therapy”的研究论文。华南理工大学为论文第一署名单位，中山大学孙逸仙纪念医院助理研究员袁月玲（原学院2018级博士毕业生、博士后）、学院博士后梁丽芳、徐州医科大学讲师李杰（原学院2019级博士毕业生）为共同第一作者，华南理工大学熊梦华教授、中山大学孙逸仙纪念医院鲍燕研究员、西湖大学程建军教授、中国科学技术大学肖石燕教授为共同通讯作者。研究得到了广东省人民医院廉哲雄教授、中山大学肿瘤防治中心周鹏辉教授、吉林大学孙天盟教授、华南理工大学杨凯婷教授等团队的大力支持和帮助。

以免疫检查点阻断为代表的癌症免疫治疗虽已显著改善多种肿瘤的临床结局，但整体响应率仍受限于肿瘤免疫原性低下及“冷肿瘤”微环境。在肿瘤细胞中诱导包括焦亡、坏死性凋亡和坏死等受调控的裂解性细胞死亡（mLCD），可有效增强抗肿瘤免疫应答。受调控的mLCD的特征在于：通过复杂信号通路激活膜成孔蛋白，继而引发细胞质膜破裂并释放炎性介质（包括损伤相关分子模式和细胞因子等）。这一过程促进肿瘤浸润淋巴细胞的浸润与活化，为增强ICB免疫疗法提供了巨大潜力。然而，作为受调控mLCD关键执行者的膜成孔蛋白（如Gasdermin、MLKL等）在类型、表达水平和突变方面存在肿瘤异质性。此外，它们的激活受多种复杂信号通路网络的精密调控，并进一步受Caspase等执行因子表达和活化差异的影响。膜成孔蛋白的异质性和激活复杂性可导致相同刺激下产生不同的细胞死亡模式，使受调控的mLCD与相对免疫沉默的凋亡过程之间发生转换和串扰，进而导致释放的细胞内成分及其免疫原性产生差异。这促使我们探索一种不依赖膜成孔蛋白的免疫原性mLCD模式的可能性。

团队提出并验证了一种基于合成酸响应膜溶解肽的“时序编程”新策略。aMP_C16-CA₅₀由螺旋膜溶解肽MP_C16经柠康酸酐修饰而得，在生理pH（7.4）下呈无规卷曲并自组装为纳米颗粒，无膜裂解活性；当进入肿瘤酸性微环境（pH 6.8）后，表面电荷趋近电中性，促进细胞内吞；抵达溶酶体（pH≤5.5）时，酸敏基团快速水解，肽链恢复α-螺旋结构并恢复强效膜溶解活性，选择性地引发溶酶体膜破裂（LMR）。释放出的活性肽在胞质中与阴离子磷脂（如磷脂酰丝氨酸）发生可饱和的剂量依赖性结合，从而延缓其对质膜的攻击，使得质膜破裂（PMR）相较于LMR滞后约9.5小时。这一“先强后弱、延迟破裂”的时序设计，为溶酶体内容物（包括多种水解酶和损伤相关分子）在胞质内充分暴露并激活炎症转录程序提供了足够时间窗口，同时最终PMR确保了肿瘤抗原和免疫原性物质的大量释放。

机制研究表明，aMP_C16-CA₅₀诱导的时序性mLCD可显著上调肿瘤细胞的炎症相关基因（如IL-6-JAK-STAT3、IFNγ应答及TNF-NF-κB信号通路），并增强其被树突状细胞交叉呈递的能力，进而高效激活抗原特异性CD8⁺ T细胞。该过程不依赖MLKL、GSDME或NINJ1等任何单一成孔蛋白，敲除这些基因不影响其药效，证明这是一种全新的人工编程死亡模式。

在动物实验中，瘤内注射aMP_C16-CA₅₀联合全身性抗PD-L1抗体，在MC38结肠癌双侧荷瘤模型中不仅使注射侧肿瘤完全消退，更实现了远端未注射肿瘤的有效清除。单细胞转录组分析显示，联合治疗显著重塑肿瘤免疫微环境，增强了CD8⁺ T细胞、自然杀伤细胞及抗原呈递细胞的活化状态。

该研究通过膜裂解肽活性的精准时序调控，在不依赖天然膜成孔蛋白的前提下，人工编程了一种强免疫原性的细胞死亡模式，为免疫治疗的增效提供了新思路。

多年磨一剑，今朝终露锋；厚积而薄发，再创新高峰。

附文章链接：https://doi.org/10.1038/s41586-026-10899-5