熊梦华教授团队在JACS发表最新科研成果

近日，华南理工大学生物医学科学与工程学院熊梦华教授团队在国际期刊《Journal of the American Chemical Society》上发表了题为“Tumor acidity activatable ionizable lipid nanoparticles for selective oncolytic therapy”的研究论文。华南理工大学生物医学科学与工程学院张厚兵副研究员和2021级生物医学工程专业博士毕业生杜汝沛为共同第一作者，熊梦华教授为通讯作者。

可电离脂质是核酸药物递送的核心辅料，已被临床批准用于siRNA和mRNA药物的体内递送。可电离脂质通常由疏水尾部和可电离头部组成，经过优化的可电离脂质组成的脂质纳米颗粒（lipid nanoparticle, LNP）可以在内体/溶酶体的微酸性环境中发生质子化，由中性LNP转变为正电性LNP，激活其膜融合或膜裂解活性，从而与膜融合或者扰乱并破坏膜结构，使药物从内体/溶酶体逃逸到细胞质，最终增强药物疗效。受此启发，他们提出：是否可以通过优化可电离脂质的结构，使其选择性在肿瘤组织微酸环境下激活膜裂解活性，规避传统溶瘤药物对正常组织的高毒性，实现选择性的溶瘤治疗。

为验证这一设想，他们构建了疏水尾部长度和数量不同的可离子化脂质库，通过研究其组装的LNP在正常组织pH（pH 7.4）和肿瘤组织酸度（pH 6.8）下对肿瘤细胞的细胞毒性，发现可电离脂质的疏水尾部碳原子总数（TTCN）显著影响其pH依赖性细胞毒性，当可电离脂质的TTCN为28或者30的时候，对应LNP具有明显的肿瘤酸度激活的细胞毒性。经两轮筛选和优化优化，最终筛选出最优候选物——aoLNP_E14A6-2。该纳米颗粒在pH 6.8下对多种癌细胞表现出选择性细胞毒性，而在生理pH 7.4下细胞毒性较低。

机制研究表明，aoLNP_E14A6-2在酸性条件下被肿瘤细胞内吞后，诱导溶酶体空泡化及膜通透，进一步引发内质网应激，最终导致质膜破裂和细胞内容物释放，导致裂解性细胞死亡，该过程不依赖经典凋亡、坏死等通路，有望克服耐药。

在动物肿瘤模型中，静脉注射aoLNP_E14A6-2显著抑制胰腺癌和乳腺癌肿瘤的生长，尤其在乳腺癌模型中实现了40%荷瘤小鼠的肿瘤完全消退。安全性评估显示，该纳米颗粒对主要组织器官未造成明显的慢性损伤或结构性破坏，具备良好的体内安全性。

该研究不仅拓展了可离子化脂质在溶瘤治疗中的应用范畴，也为设计肿瘤微环境响应的智能纳米药物提供了新策略。

附文章链接：https://doi.org/10.1021/jacs.6c07591