袁友永教授团队在JACS发表最新科研成果

近日，华南理工大学生物医学科学与工程学院袁友永教授团队在综合性化学期刊《Journal of the American Chemical Society》上发表了题为“Inhalable Polymeric PROTAC Nanococktail for Targeted Protein Degradation in Idiopathic Pulmonary Fibrosis”的研究论文。华南理工大学生物医学科学与工程学院2023级生物医学工程专业研究生谭巧玲为第一作者，袁友永教授为通讯作者。

特发性肺纤维化（IPF）是一种致死性间质性肺病，现有临床药物仅能延缓疾病进展，无法逆转已形成的肺部纤维化病灶。已有研究证实，IPF 病理进程由衰老肺泡上皮细胞与活化肌成纤维细胞形成的恶性循环持续驱动：衰老肺泡上皮细胞激活 cGAS-STING 通路释放衰老相关分泌表型（SASP）炎症因子，旁分泌信号持续诱导成纤维细胞活化；活化成纤维细胞内 BRD4 蛋白异常高表达，大量合成细胞外基质，基质过度沉积又进一步损伤肺泡上皮，放大病理损伤。

针对该双向恶化的病理环路，团队构建了可吸入酶响应型聚合物PROTAC 纳米鸡尾酒体系，包含两种病灶微环境特异性响应纳米颗粒：GAL@SD 负载 STING 降解剂，仅在衰老肺泡上皮细胞高表达的衰老相关 β- 半乳糖苷酶（SA-β-gal）作用下分解释放药物；FAP@BD 负载 BRD4 降解剂，在活化成纤维细胞富集的 FAP-α 蛋白酶微环境中特异性响应释药。PROTAC 分子可介导靶蛋白泛素化修饰，通过细胞泛素 - 蛋白酶体途径实现致病蛋白的特异性降解。

在博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中，纳米鸡尾酒联合治疗可显著重塑受损肺组织结构：模型对照组肺部胶原体积分数达43.6%，给药治疗组降至 12.0%，小鼠肺通气功能得到显著恢复；分子层面同步下调纤维化标志蛋白，逆转肺组织纤维化相关转录程序。该研究实现吸入式分细胞精准递送两套 PROTAC 降解剂，分别阻断炎症与纤维化两大病理节点，为特发性肺纤维化靶向治疗开辟全新策略。后续团队将采用更贴合临床病理特征的动物模型开展验证，进一步评估该纳米递送体系的临床转化潜力。

附文章链接：https://doi.org/10.1021/jacs.6c09336