王均教授、许从飞教授等在ACS Nano发表最新成果

近期，华南理工大学生物医学科学与工程学院王均教授和许从飞教授团队在国际学术期刊《ACS Nano》发表题为“A Dual-Fusogenic Virus-like Vector Enables Direct Cytosolic Delivery of mRNA Vaccines to Dendritic Cells”的研究论文。陈怡芳和周史焜为论文共同第一作者，许从飞教授和王均教授为论文共同通讯作者。

mRNA疫苗因具有研发周期短、安全性高和可快速迭代等优势，在传染病防治和肿瘤免疫治疗中展现出广阔应用前景。然而，mRNA只有进入细胞胞质后才能翻译表达抗原，因此递送效率直接决定疫苗的免疫效果。目前广泛应用于mRNA疫苗的脂质纳米颗粒（LNP）主要依赖内吞途径进入细胞，绝大部分mRNA会滞留于内体中，胞质递送效率较低。同时，LNP缺乏对树突状细胞（DC）的高效靶向能力，而DC作为连接天然免疫与适应性免疫的关键抗原呈递细胞，其抗原表达和呈递效率直接影响疫苗诱导的T细胞和B细胞免疫反应。因此，如何实现mRNA向DC的精准递送，并提高胞质释放效率，是提升mRNA疫苗免疫效果的重要科学问题。

针对上述问题，研究团队构建了一种兼具树突状细胞靶向融合功能和内体逃逸能力的双融合病毒样颗粒（DC/E-FVLP）。该载体同时整合了DC靶向融合蛋白（DC-F）和内体融合蛋白（E-F），可通过两条膜融合途径实现高效递送：一方面，DC-F能够特异性识别DC表面的CD205受体，促进病毒样颗粒与DC细胞膜直接融合，将mRNA直接释放至胞质；另一方面，对于经内吞进入DC细胞的颗粒，E-F可在酸性内体环境中介导内体膜融合，促进mRNA逃逸进入胞质，从而显著提高胞质递送效率。实验结果显示，该双融合策略使mRNA胞质递送效率达到28.2%，约为传统LNP的60倍，并实现了对树突状细胞的高效特异性递送。

进一步研究表明，利用DC/E-FVLP递送Spike mRNA，仅需50 ng mRNA即可诱导显著增强的抗原特异性体液免疫和细胞免疫，其免疫效果优于相同剂量LNP递送体系的免疫水平。研究团队随后将该平台拓展至肿瘤疫苗领域，通过递送OVA和HPV E6/E7抗原mRNA，显著增强树突状细胞成熟及抗原递呈能力，促进抗原特异性CD8⁺ T细胞活化和效应记忆T细胞形成。在黑色素瘤和HPV相关肿瘤模型中，该平台均表现出优异的抗肿瘤治疗效果，不仅显著抑制肿瘤生长，还改善了肿瘤免疫微环境，提高了肿瘤浸润CD8⁺ T细胞数量及其细胞毒性功能。同时，动物实验结果显示，该载体具有良好的生物安全性，未观察到明显的组织毒性或器官损伤。

该研究构建了一种模拟病毒膜融合机制的新型双融合病毒样颗粒递送平台，通过协同实现树突状细胞精准靶向和高效胞质递送，突破了传统mRNA递送系统内体逃逸效率低、免疫细胞靶向不足等瓶颈，为开发高效低剂量mRNA疫苗提供了新的递送策略，也为传染病疫苗、肿瘤治疗性疫苗及其他mRNA药物的研发提供了新的技术平台。

附文章链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.5c16068