王均教授、许从飞教授、杨显珠教授等在ACS Nano发表最新成果

近期，华南理工大学生物医学科学与工程学院王均教授、许从飞教授和杨显珠教授团队在国际学术期刊《ACS Nano》发表研究论文，题为“Engineering Interferon-γ-Enhanced Chimeric Antigen Receptor Macrophages via Lipid-Assisted Polymeric Nanoparticles for Cancer Immunotherapy”。孙逸群、商洪敏为论文共同第一作者，许从飞教授、王均教授和杨显珠教授为论文共同通讯作者。

嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）因具有良好的肿瘤组织浸润能力、抗原特异性识别能力和吞噬杀伤功能，在实体瘤免疫治疗中展现出广阔的应用前景。然而，现有CAR-M细胞制备多依赖体外病毒转导或电转，存在制备流程复杂、巨噬细胞扩增能力有限和制备成本较高等问题。同时，肿瘤免疫抑制微环境容易诱导CAR-M细胞向M2样促肿瘤表型偏移，导致其抗肿瘤功能难以持续维持。因此，如何在体内高效构建CAR-M细胞，并使其保持M1样抗肿瘤表型，是进一步提升CAR-M治疗效果的重要科学问题。

干扰素-γ（IFN-γ）是诱导巨噬细胞M1型极化的关键细胞因子之一，可增强巨噬细胞抗原呈递、炎症激活和吞噬杀伤功能，从而有助于维持CAR-M细胞的抗肿瘤表型。基于此，研究团队构建了针对巨噬细胞具有更高转染效率的脂质辅助聚合物纳米颗粒（iCLAN）用于共递送CAR mRNA和IFN-γ mRNA，并将其命名为iCLAN_mCAR+mIFN-γ。系统给药后，该mRNA纳米药物可被肿瘤相关巨噬细胞摄取，并在胞质中翻译表达CAR和IFN-γ，从而在瘤内制备M1型CAR-M细胞。CAR赋予巨噬细胞抗原特异性识别和吞噬肿瘤细胞的能力，IFN-γ则促进并维持CAR-M细胞的M1样抗肿瘤<span>表型，二者协同增强CAR-M细胞的抗肿瘤活性。在EGFRvIII阳性乳腺癌和CD19阳性B细胞淋巴瘤模型中，iCLAN_mCAR+mIFN-γ能够显著抑制肿瘤生长。进一步分析显示，iCLAN_mCAR+mIFN-γ治疗提高了瘤内M1/M2巨噬细胞比例，同时促进CD8⁺ T细胞和自然杀伤细胞浸润，降低髓源性抑制细胞和调节性T细胞比例，从而推动肿瘤免疫微环境由免疫抑制状态向抗肿瘤状态转变。

这种利用mRNA纳米药物在体内工程化M1型CAR-M细胞的策略，巧妙地解决了传统CAR-M细胞制备复杂及其抗肿瘤表型难以维持的问题，为CAR-M细胞治疗和mRNA纳米药物在肿瘤免疫治疗中的应用提供了新思路。

附文章链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.5c21015