团队在克服结直肠癌化疗耐药方面取得研究进展

结直肠癌患者化疗抵抗是导致其疗效不佳、预后不良的重要原因。因此，阐明化疗抵抗的分子机制，寻找逆转化疗抵抗的新靶点，对结直肠癌临床诊疗具有重要意义。在本研究中，我们收集了化疗抵抗、化疗敏感的结直肠癌手术标本，并结合二代RNA测序揭示了Asporin（ASPN）在奥沙利铂耐药患者的肿瘤组织中高表达，且提示结直肠癌预后不良。进一步验证发现下调ASPN可逆转奥沙利铂耐药性，并促进体外和体内的细胞凋亡。

为克服ASPN介导的奥沙利铂化疗抵抗，我们构建了一种基于纳米颗粒的共递送系统（PPO-siASPN），用于同时递送奥沙利铂和靶向ASPN的siRNA（siASPN）。PPO-siASPN不仅可以重新恢复肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，降低常规推荐的化疗剂量，还能将RNA干扰技术与化疗药物联合，共同递送至耐药细胞中，通过增强协同效应逆转耐药特性，以提高奥沙利铂的有效性、降低药物使用剂量和毒副作用。在临床相关性更强的人源性肿瘤异种移植模型（patient-derived xenograft，PDX）小鼠中，PPO-siASPN的全身给药取得了显著的治疗效果。本研究揭示了ASPN是结直肠癌奥沙利铂耐药的关键基因，并研制构建了具有临床转化价值的共递送siASPN 及奥沙利铂的纳米共递送系统，为克服结直肠癌临床化疗抵抗提供新策略。

论文信息：该成果以“Precision medicine-guided co-delivery of ASPN siRNA and oxaliplatin by nanoparticles to overcome chemoresistance of colorectal cancer.” 为题发表在国际权威学术期刊Biomaterials 2022, 290, 121827上，全文链接：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2022.121827