团队利用化学策略改造CAR-T细胞增强癌症治疗取得研究进展

实体瘤一直是CAR-T细胞疗法的难点。在实体瘤中，肿瘤相关成纤维细胞会形成的致密细胞外基质，可阻止CAR-T细胞浸润到肿瘤深处，从而限制CAR-T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。此外，实体瘤的免疫抑制微环境也是CAR-T细胞疗法抗肿瘤作用的重要抑制性因素。在肿瘤免疫治疗过程中，活化的T细胞会分泌大量细胞因子，例如IFN-γ，从而增强肿瘤细胞的PD-L1表达并抑制T细胞的抗肿瘤活性。

针对CAR-T细胞治疗实体瘤面临的浸润抑制和免疫抑制的问题，近日，华南理工大学纳米医学和生物材料团队在权威化学期刊ACS Central Science上在线发表了最新研究成果，该研究基于生物正交化学改造传统CAR-T细胞，克服了CAR-T细胞在实体瘤中面临的浸润抑制和免疫抑制，实现了良好的实体瘤治疗效果。

研究团队利用生物正交反应和点击化学在CAR-T细胞表面修饰肿瘤细胞外基质降解酶（透明质酸酶）和PD-L1抗体（α-PD-L1）。首先利用激光共聚焦显微镜确定了透明质酸酶和α-PD-L1成功修饰在CAR-T细胞表面，并且没有影响CAR-T细胞的功能。然后，研究团队通过体外浸润实验证明了表面修饰的透明质酸酶能够增强CAR-T细胞的肿瘤浸润能力，又利用器官荧光成像证明了透明质酸酶能够增强CAR-T细胞的肿瘤富集。此外，体外细胞毒性实验表明α-PDL1修饰的CAR-T细胞具有更强的抗肿瘤活性。研究团队还分析了转输后实体瘤中CAR-T细胞的免疫状态，发现α-PDL1修饰的CAR-T细胞具有更高的活化状态和更低的耗竭水平。最后，研究团队在A20和CT26-CEA两个实体瘤模型上进行了抗肿瘤研究，发现透明质酸和α-PDL1修饰的CAR-T细胞在两种实体瘤模型上显示出明显优于传统CAR-T细胞的治疗效果，并且没有引起明显的毒副作用。

本研究开发了一种简单、高效且安全的化学策略改造传统的CAR-T细胞以增强对实体瘤的治疗效果，并且这一策略可以很容易地扩展到其它过继性细胞免疫疗法，如肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、TCR-T细胞和NK细胞等，具有巨大的临床应用潜力。

论文信息：该成果以“Bioorthogonal Equipping CAR-T Cells with Hyaluronidase and Checkpoint Blocking Antibody for Enhanced Solid Tumor Immunotherapy”为题发表在国际权威学术期刊ACS Central Science。

  全文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscentsci.2c00163