●纳米医学与生物材料实验室介绍

　　基因治疗是将外源基因导入到患者的特定细胞内，调控或纠正结构或功能发生紊乱的基因从而发挥治疗效果的新型治疗方法，在癌症、炎症、神经疾病、慢性疾病以及遗传病中具有广泛的应用前景。想要进行基因治疗，我们首先要找到结构或功能发生异常的基因，然后将正常的基因片段导入到细胞中代替病变基因。随着科学技术的发展，找到病变基因并设计合成具有修复功能的基因片段已经不是难题，但要将这个基因片段导入到细胞中发挥其功能仍然面临着挑战。将外源基因片段导入到目标细胞中的过程被称为基因转染。最早使用基因转染方法主要是一些物理方法，比如显微注射，电穿孔等，这些方法效率低、操作复杂，需要昂贵的仪器、对核酸和细胞的需求量大。渐渐地，人们从病毒感染寄主的过程中得到了启发，采用灭活的病毒作为载体来进行基因转染。他们首先将目的基因片段嵌入到病毒基因组中再感染宿主细胞，利用宿主细胞的生物合成系统复制病毒的基因组从而实现对目的基因的递送。病毒载体作用速度快、转染效率高，是目前最为常用的一类基因递送载体，临床基因治疗中75%都采用了病毒类载体。但是病毒载体也有其自身的缺陷，其中最为重要的就是安全性问题。虽然用于转染的病毒都经过了特殊处理，其基因组理论上不会拷贝和插入到宿主基因组中，但病毒容易发生基因突变，被处理过的病毒仍然有可能恢复到野生型拥有拷贝自身基因的能力。此外，病毒具有免疫原性，容易导致免疫反应。于是人们就想用一些人工合成的材料来代替病毒进行基因的胞内递送。

　　华南软物质科学与技术高等研究院“纳米医学与生物材料”课题组现有杰青1名，副研究员1名，博士后3人，主要研究方向之一就是设计合成高效、安全的非病毒类基因转染载体。氟是一种非常神奇的元素，它具有很强的穿膜能力，课题组将不同的含氟原子的小分子化合物修饰在带氨基正电荷的阳离子高分子表面（氟化修饰），都可以得到非常高效的基因转染载体，该类载体可以将多种基因片段转染到多种细胞中。这主要是由于氟原子在基因转染的各个步骤中起到的促进作用所造成的。氟原子可以促进载体与基因的结合、复合物的细胞内吞、酸性细胞器逃逸以及基因的释放，从而实现高效的基因转染 (图1)。将氟原子用氢原子取代后，其转染效果就会大幅下降。除了氟原子，课题组还发现了一系列具有提高高分子基因转染效率的功能原子或基团，如溴原子、胍基基团、硼酸基团等。

图1 氟化修饰可以从基因转染的各个步骤提高高分子的基因转染效率。

　　基因治疗在为一些疾病的治愈带来了新的希望的同时也存在一些弊端，外源的基因片段在纠正异常基因的同时，会嵌入到被转入细胞的基因组中，持续表达目标蛋白质，目标蛋白的过量表达可能会引起免疫反应，甚至有引起癌变的风险。于是团队成员就想是否可以将所需要的目标蛋白质直接转入细胞中来进行治疗，这样一方面作用速度快，时间短，另一方面也可以避免基因转染可能引发的安全性问题。但是与基因相比蛋白质更难被带入细胞中，这主要是由于蛋白质分子量大，亲水、带电性质不明确等性质使得蛋白质很难与载体结合。为了将蛋白带入到细胞中，研究者大多采取了对蛋白质表面进行了生物或化学改造的方法，使其能够与载体结合从而被递送到细胞中。改造后的蛋白质虽然可以被载体结合并转入细胞，但对蛋白质的改造过程很复杂，蛋白质的结构和生物学功能很有可能被破坏，针对这一现状，“纳米医学与生物材料”课题组开发出了一系列蛋白质递送载体，包括含氟高分子、苯胍修饰的阳离子高分子、苯硼酸修饰的阳离子高分子以及多酚修饰的阳离子高分子，这些载体不需要对被递送的蛋白质进行任何的改造，可以将不同性质的多种目标蛋白质高效转入到细胞中行使其生物学功能。

　　“纳米医学与生物材料”课题组关于基因和蛋白质递送的100余篇相关研究成果已发表在Nat. Mater., Nat. Commun., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed.等SCI刊物上，其中5篇研究论文被Faculty of 1000推荐；多项研究被ScienceDaily，ACS，The New York Times，EurekAlert等媒体报道，获得了较高的国际影响力。

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